肝癌分为原发性肝癌和继发性肝癌，包括肝细胞癌（HCC，约占85%-90%）、胆管细胞型肝癌（ICC，约占5%）以及混合型肝癌（HCC-ICC）。HCC是全球第六大癌症，美国2017的发病率为12.5/10万人，五年存活率仅为12.2％。HCC在亚洲更为常见，日本的发病率为40/10万人，而我国每年新发肝癌病例占全球总数的一半以上，肝癌也已成为我国第三大肿瘤致死病因。

       治疗手段

       ♦ 肝切除术：包括肝切除术和肝移植术，对于肝 脏储备功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌患者，手术切除是首选治疗手段。

       ♦ 局部消融治疗：借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的一类治疗手段。主要包括射频消融（Radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（Microwave ablation，MWA）、冷冻治疗、高功率超声聚焦消融（High power focused ultrasound ablation，HIFU）以及无水乙醇注射治疗（Percutaneous ethanol injection，PEI）等。

       ♦ 经导管动脉化学栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）：目前被公认为肝癌非手术治疗的最常用方法之一（证据等级1），IIb期、IIIa期和IIIb期的部分病人；

       ♦ 放射治疗：对伴有门静脉/下腔静脉癌栓或肝外转移的IIIa期、IIIb期肝癌病人

       ♦ 全身治疗：

       1. 靶向疗法：索拉非尼、瑞戈非尼、仑伐替尼和纳武利尤单抗。

       2. 全身化疗：传统的细胞**药物，包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等，在肝癌中的单药或传统联合用药有效率均不高，且毒副作用大，可重复性差。一个主要原因为化疗药物不但会激活乙肝病毒复制，还会损害病人的肝功能，加重肝炎肝硬化，导致化疗无法带来生存效益[1]。FOLFOX4（奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）

       上市靶向药物

       ♦ 全球共4个靶向药被批准用于HCC的治疗，其中3个为抗血管生成类小分子靶向药，获批的单抗类药物仅有Opdivo； 索拉非尼是第一个获批用于肝癌治疗的抗血管生成药物，其自2005年被FDA批准以来，已作为治疗肝癌的一线标准药物在临床应用多年。瑞戈非尼和乐伐替尼于2017年和2018年相继获批，分别作为HCC的二线（索拉非尼治疗后的）和一线疗法。

       ♦ 纳武利尤单抗是首个获批治疗肝癌的免疫疗法。纳武利尤单抗的获批打破了长久以来肝癌治疗手段的局限，也拓宽了人们对于免疫疗法用于肝癌临床治疗的想象。

       已上市HCC靶向药

       主要在研产品

       1. 国际研究进展

       2. 国内研发进展

       研发管线后期主要产品

       ♦ Ramucirumab（雷莫芦单抗）商品名为Cyramza，由礼来公司研发，已被FDA批准用于晚期胃癌、转移性非小细胞肺癌和直结肠癌的治疗。目前雷莫芦单抗的一项针对索拉非尼治疗后肝细胞癌患者的二线治疗III期临床试验（NCT01140347）已完成，与安慰剂比较，总体中位生存期OS: 9.17 vs 7.62（P=0.1391）；无进展生存期PFS: 2.79 vs 2.10（P <0.0001）；整体应答率ORR:7.1% vs 0.7%（P <0.0001），目前已进入BLA申请阶段。

       ♦ Cabometyx（卡博替尼）已被FDA和欧盟批准用于既往接受过抗血管生成药物治疗的晚期肾细胞癌（RCC）。一项针对肝癌适应症的随机、双盲III期临床数据显示，与安慰剂相比Cabometyx可获得统计学上显著的及临床有意义的总生存期（OS）改善：OS: 10.2 vs 8.0（P=0.0049）PFS: 5.2 vs 1.9 （P <0.0001）；ORR: 4% vs 0.4%（P <0.0001）；DCR: 64% vs 33%。基于此阳性结果，Ipsen与其合作伙伴Exelixis已向FDA递交NDA申请。

       ♦ 默沙东已向FDA递交Pembrolizumab（Keytruda）肝癌适应症的BLA申请，一项II期临床数据显示：接受Keytruda 治疗的肝癌患者6个月的总体生存率为77.9%，中位无进展生存期PFS 4.8个月，整体应答率ORR 16.3%。Keytruda有望成为继Opdivo后第二个获批肝癌适应症的PD-1抑制剂。

       研究热点和方向

       ♦ 针对肝癌适应症的研发管线后期产品主要集中于免疫疗法。多项PD-1/PD-L1与CTLA-4或VEGF抗体/小分子联用的临床III期实验正在进行中。目前多项免疫检查点抑制剂已进入临床III期研究阶段，包括PD-1抑制剂：Tislelizumab（BeiGene/Celgene）、SHR-1210（恒瑞/Incyte）; PD-L1抑制剂：Tecentriq（Roche）和Imfinzi（AstraZeneca）以及CTLA-4抑制剂Tremelimumab（AstraZeneca）。免疫疗法交叉组合或免疫疗法与其他传统疗法的组合有望成为新一代肝癌的一线治疗手段。

       部分免疫疗法联合用药临床实验

       ♦ 已上市产品主要为抑制血管生长的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，也是2017年市场领先的药物类别。但由于索拉非尼和瑞戈非尼的专利均于2020年到期，仿制药的上市将限制未来的销售潜力，及该类产品的市场份额。此外，一项贝伐单抗与索拉非尼联用一线治疗HCC的二期临床实验由于耐受量低于有效剂量，**较大，收益风险低而失败，这提示尽管HCC有高度血管生长性质，但同机制的（抑制血管生长）的联用效果并不佳。

       ♦ FGFR4和TFGβ等新兴靶点，可作为生物标记物筛选出可从中获益患者，精准靶向治疗。Eli Lilly的TFGβ抑制剂Galunisertib的一项临床II期试验正探索其作为已接受索拉非尼治疗的或索拉非尼不耐受的高表达甲胎蛋白（AFP）患者的单药治疗。FGFR4在一部分HCC患者中高表达，目前进入临床研究阶段的FGFR4抑制剂有FGF401（诺华, II）、的H3B-6527（H3 Biomedicine, II）和BLU-554（Blueprint, I）；

       ♦ 溶瘤病毒等免疫疗法方兴未艾：CFDA已批准了SillaJen公司和李氏大药厂的溶瘤病毒产品Pexa-Vec（JX-594）治疗晚期肝癌的3期临床试验PHOCUS。相较于其他免疫疗法，溶瘤病毒可选择性地在肿瘤细胞中复制，具有安全性高、毒副作用小和生产成本低等特点，有利于与其他免疫疗法及其他抗肿瘤药联合用药。

       资料来源：

       1. Medtrack、biomedtrack 数据库

       2. https://www.clinicaltrials.gov/

       3. The hepatocellular carcinoma market. doi: 10.1038/nrd.2018.146.

       作者简介：药行，药化博士，搜集汇总各种干货，长期关注国内外医药研发和市场动态。