问题重重

       对于mRNA的药物递送来讲，难点主要在两方面，一是到达足够数量的细胞，二是达到足够的蛋白净表达量。

       很多类型的细胞可以自发摄取裸露的mRNA，通过内吞作用在溶酶体中累积，但只有其中的一小部分的mRNA能够进入胞浆。对于绝大部分的细胞类型而言，mRNA的主动摄取不仅非常低效，而且很容易在低浓度下达到饱和。除此之外，裸露的mRNA也很容易被胞外的RNase降解。因此直接使用裸露的mRNA并不可行，必须寻找合适的策略来帮助mRNA向胞内转运。

       其实早在Moderna成立之初，Langer就跟Bancel说，当时Moderna的规模还非常小，没有足够的资金自己构建递药系统，只能寻求外部合作。当时Moderna大概看了十几个递药系统的技术平台。其中的一个平台属于Arbutus，但Moderna却没有选择Arbutus，而是从Acuitas来获得该技术的使用权。Acuitas是一家规模非常小的公司，小到他的全球总部设立在CEO平常住的家里。

       而关于mRNA的递药系统的另一个问题，也就是蛋白表达量的控制，其实也非常难解决。虽然脂质纳米粒能够保护mRNA不被胞外的酶降解，但是对于化学家而言，开发这样的递药系统依然非常困难。因为如果剂量太低的话就不足以生产足够的蛋白来治疗疾病，而如果剂量太高的话则会产生**。

       Moderna的科学家当然很清楚这些问题的难度。因此他们检索了医学文献来寻找那些只需要很小量的蛋白就能够达到治疗目的的疾病，这样就能够避免剂量过大导致产生**的问题。

       但实际上这样的疾病非常非常少。而Moderna最终找到了一种极其罕见的疾病Crigler-Najjar syndrome(克果纳杰氏症)，发病率大约为一百万分之一。这种疾病大概是Moderna觉得最容易治疗的一种疾病了吧。

       Crigler-Najjar是Moderna内部当时的一个非常重要的研究项目。但是就算是这个项目Moderna也没能证明其疗法有效。

       2016年的JP Morgen健康产业大会上，Bancel在一间拥挤不堪的会议室里谈论着Moderna的美好未来，他承诺与Alexion Pharmaceuticals共同开发的治疗Crigler-Najjar的药物将于2016年进入临床研究。

       Bancel无数次的在公开场合承诺过，Moderna在未来十年内会通过mRNA技术将一百款药物推进临床，而Crigler-Najjar药物将会是其中的第一个。

       但该药物的临床前数据太差，完全不能达到临床试验的安全性要求。如果使用低剂量药物的话治疗效果太微弱，重复注射能够达到治疗效果的剂量时，药物却会引起实验动物的**反应。

       因此当Moderna在寻找新的更好的剂型时，该药物ALXN1540的开发就无限期停滞了。在2017年的JP Morgen健康产业大会上Bancel对该项目的进展只字未提。2017年7月，Alexion中止了与Moderna的合作。

       由于该项目受挫，Moderna也将公司的重心转向了其他研究领域，重点开发一系列**。**大概算是mRNA疗法最容易成功的领域了，因为目前来看，由于种种技术的限制mRNA只适合那些短期使用就足以达到治疗/预防目的的疾病。这其实也是为了降低因递药系统本身引起**的风险。

       其实mRNA**相比传统的**以及DNA**会存在很多的优势。正如上文中所说的那样，由于mRNA不具备传染性，也没有基因组整合作用，因此不会存在导致感染或者插入突变的风险。

       其次mRNA能够很容易地被正常的细胞过程代谢掉，而且可以通过各种修饰来调节体内半衰期，其生产成本也比较低。正是由于以上这些原因，mRNA**在过去几年内的发展非常的迅猛。

       虽然Moderna一向不愿意公开发表该公司的实验数据，但在2017年2月，Moderna终于在Cell上发表了大家期盼已久的论文。临床前实验结果表明，该公司的mRNA能够保护小鼠免受Zika病毒感染，所有对照组的小鼠在病毒暴露之后的42天内死亡，而接受Moderna的mRNA**的实验组小鼠均存活。

       去年Moderna又发表了一篇流感**的临床数据。虽然从实验研究角度来讲这些数据并没有问题，但其实Moderna的这些项目依然存在着一个很大的风险，因为Moderna并不拥有这些mRNA**药物递送技术的专利权。

       正如上文中提到的那样，该技术的专利权其实归属于Arbutus，但Modera却从Arbutus授权的另一家公司Acuitas拿到了专利授权，至于Acuitas有没有权利授权给Moderna使用该技术，也是一件很有争议的事情。

       但其实除了专利的争议以及科学研究本身的难度，Moderna的公司管理模式也存在这很大的问题，这也将会限制公司的发展。

       霸道总裁

       Bancel今年45岁，出生于法国马赛，拥有明尼苏达大学的硕士学位，并在2000年获得了哈佛大学的MBA。毕业之后Bancel进入销售领域，并在礼来步步高升，接管礼来的比利时分公司。

       2007年，34岁的Bancel成了法国一家诊断公司bioMérieux的CEO，这家公司当时有大约6000名员工，市值近30亿美金。

       Bancel有着非同一般的销售和管理天赋，在接任CEO之后他确实提高了bioMérieux的利润。但他同样有着铁血手腕，对待工作表现不佳或者不喜欢的员工从不留情面，对脑子不聪明的人的容忍度很低。

       Bancel出色的管理才能也吸引了Afeyan的注意。Afeyan不断的尝试邀请Bancel管理一些初创公司，但是Bancel都拒绝了，因为他觉得这些公司的格局和视野都太小。

       但Moderna不一样，虽然Bancel没有管理研发的经验，但他非常相信mRNA药物的未来，相信Moderna一定可以成功。

       所以在他担任这家公司CEO之后，他也一直践行这一理念，既然Moderna必须成功，那么如果有员工不能帮助完成这个任务，他就不适合继续待在这家公司。

       公司成立之初内部一片混乱，一名早期员工曾说在他的一项简单的验证性的实验失败之后，居然发现自己被解雇了。而另一名培训新入职员工的人也发现自己培训的人居然是来顶替自己职位的人。

       而且公司还践行着一条规定：淘汰处于末尾的10%的员工。这大概是Moderna跟生物医药领域其他所有公司差异的地方，因为一般来说大多数公司都希望培养员工，让员工同公司一同成长。

       Moderna曾在一年之内失去了两名化学部的主管，之后首席科学官以及负责药物生产的主管也很快相继离职。仅仅在去年一年之内，肿瘤部，化学部，罕见病部门以及心血管部门的主管也相继离职。

       如果不是科研或者人事管理方面出了问题，大概很少有人愿意离职。如果Moderna的技术真的改变整个生物医药行业，为什么这么多人会选择离开？

       独角兽之路

       其实Moderna之所以能成为吸金能力如此之强的公司，一定程度上是由于机缘巧合。

       在公司成立刚成立的头两年，Moderna的账上并没有多少钱，经常出现资金短缺的情况。而当时公司的唯一目标就是活下去。

       然而在2013年，Moderna需要紧巴巴过日子的时代就一去不复返了。在这一年，这家当时只有24名员工的公司，与阿斯利康签订了一项两亿四千万美金的合作协议，使Moderna摆脱了资金的困境。

       而对于阿斯利康来说，之所以签订这项协议很大程度上是由于阿斯利康当时所处的状况决定的。当时阿斯利康的几项关键的药物专利即将到期，而且由于多项临床试验失败决定重组研发业务，裁员超过1600名科学家。

       当时阿斯利康CEO Pascal Soriot刚上任不久，面临着很大的压力。虽然Moderna当时公司规模还非常小，但Bancel决心十年内将一百个药物推进临床研究的这种雄心壮志似乎给了Soriot希望。

       这项协议的签订成了Moderna公司的转折点，很快投资领域便开始了Moderna的淘金热，似乎所有的投资机构都想投资这家公司。

       2013年末，Moderna融资一亿一千万美金，之后很快也与Alexion也达成了合作协议。2015年初Moderna宣布完成四亿五千万美金的新一轮融资，16年9月，Moderna又完成了四亿七千五百万美金的融资。

       但另一方面Moderna从不愿意公开自己的实验数据，直到去年才发表了一些**相关的临床前和临床试验结果。在顶级期刊发表学术论文是外界评估生物制药公司实力的一个非常好的方式。但Moderna对发表学术论文的兴趣一直不大。

       这很大程度上是因为在13年之后Moderna公司账上的钱多到花不完，并不需要通过向外界展示自己的科研实力来融资。而另一方面，投资机构在做出投资决策的时候，其实对Moderna的科研进展了解的并不多。

       大的投资机构在投资前能够看到公司的一些动物实验数据，而小机构在决定投资数百万美金之前，只能粗略的看一眼数据。

       很明显Moderna把自己的融资变成了卖方市场，如果有10个投资机构排着队向你砸钱，你又为何会花时间费精力回应其中一个投资人的质疑呢？

       在没有公布任何临床实验数据之前，Moderna的估值已经飙升至将近五十亿美金。今年2月，Moderna又完成了5亿美元的第七轮融资。但问题在于，Moderna的产品线以及技术在存在如此多的问题的情况下，是否能够支撑75亿美元的估值呢？

       虽然之前的罕见病项目失败了，但Moderna去年却对外称，他们已经解决了导致Crigler-Najjar项目失败的问题。而且Moderna治疗两种罕见病: 甲基丙二酸血症(MMA)以及丙酸血症(PA)的研发项目在小鼠的动物实验中表现良好。

       Moderna去年也宣布，通过提高VEGF水平促进心脏组织再生的研究项目AZD-8601，在一期临床研究中安全性良好。但是Moderna依然没有公开关键性的数据，比如蛋白表达水平如何？由于Moderna没有公开这一数据，外界依然无法判断该药物的潜力。

       上个月STAT公开了一份Moderna公司十年愿景的幻灯片文件，该文件论证了该公司的产品线是如何能够撑起75亿美元的估值的。该公司预测两种罕见病药物未来将能产生十数亿美金的收入，而**业务将为公司带来150亿美金的年销售额。但很多投资人并不买账。

       甲基丙二酸血症的发病率约为五万分之一，而丙酸血症的发病率则更低，美国每年大约只有40名新生儿被诊断出患有这种遗传病。而且因为只是临床前的动物试验数据，目前无法判断这些药物的疗效如何。即使未来真的能够获批上市，其年销售额也无法达到10亿美元。

       虽然Moderna的**可能安全性良好，但是**一般不需要重复使用。而Moderna现在并没有公开是否重复多次使用这些**会产生**，这些数据对于**之外的其他mRNA药物的开发是十分关键的。

       可能无论是预防性的**，或是用于肿瘤免疫疗法的与Keytruda联用的治疗性**，Moderna的这些**项目确实看起来很有前景。但即使能够上市，包含Zika，流感，CMV以及肿瘤**在内的产品线是否能够带来150亿美元的年销售额，我相信不同的人会给出不同的答案。

       就在上个月，Moderna**项目的主管Giuseppe Ciaramella离职。但无论是在人事还是科研方面遭遇挫折，Moderna公司依然有科学家不愿意离开，因为他们很清楚，如果mRNA药物能够成功的话，对制药行业将会意味着什么。

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