7月16日，科创板第一届咨询委员会委员、中国临床肿瘤学会理事长李进教授在聪明投资者与国泰基金联合主办的医药论坛上，分享了中国临床研究的现状、机遇以及投资机会。以下是他的演讲全文。

       中国创新临床研究——何去何从？

       先介绍一下我自己，我是一个肿瘤科医生，现在任职在上海同济大学东方医院。

       我一生中大概讲过的课有5、6百次，也许1000吧，都是给同行讲，我觉得比较容易。只有几次是给药厂研发人员讲的，给投资家讲课这是头一回，很难，不知道该怎么讲。我今天给大家讲什么内容呢？主办方事先给我发了大概70多个问题，全部讲的话，到明天早上也讲不完。我总结了一下你们最感兴趣的，今天就主要讲这五个方面：

       第一，中国药物临床研究的现状；

       第二，中国药物临床研究的机遇；

       第三，中国与世界前沿之间的差距；

       第四，什么临床研究值得投资；

       第五，未来创新药物的研究对策。

       重点是后两个方面，什么样的临床研究、什么样的药物你可以投，我会在这个地方告诉大家。前三方面可以不听，玩玩手机，打个盹，休息一下，最后这两个内容你们要用心听。

       我会认认真真地把我所有的心得体会告诉大家，当然是不是有用我不知道。回头一年之后，如果你听了我的这些内容，投资了之后赚钱了，请我喝杯茶就可以了。

       一、中国药物临床研究的现状

       从1941年第一个抗肿瘤药物应用、化疗药物应用开始，到后来的小分子靶向药物、大分子靶向药物应用，1997年利妥昔单抗获批是一个里程碑事件，证明大分子抗肿瘤药物有效。

       2001年，小分子靶向药物伊马替尼的获批，也是一个里程碑事件。到2011年，首个免疫检查点抑制剂问世，这是一个肿瘤治疗的跨时代进步。

       但是在这几十年的历史里，中国人做了多少贡献？不多。只有一个西达本胺是由中国人自己开发出来的，而且在国际上没有先例。

       而呋喹替尼、阿帕替尼这些都是我们学人家的，是一些me-too的产品。

       中国的抗肿瘤药物研发历史很短，只有十几年时间，而全世界有一百多年时间，我们必须要迎头赶上。这就是今天我要来给大家讲抗肿瘤药物的原因。

       不管从R&D的投入（研发投入）也好、营业收入也好，中国的制药企业都没有踏入全球前20强，这是现实。

       中国距离世界先进水平还远，这也说明你们可以去投资。因为我们的药企都还很小，好好去培养、投资，等它成长壮大了，终有一天会排到世界前十，可能会比投资跨国公司的获益更加丰厚。

       就抗肿瘤药物的研发方式看，从1960年开始，美国是用万里挑一的方式来进行抗肿瘤药物的研发，就是要保证药物的绝对安全，这给抗肿瘤药物研发企业制造了很大困难。

       一个抗肿瘤药物成功上市，要花10年时间、10到20亿的费用。我们看病贵、看病难、或者说研发投入高产出低的原因就在这里。

       中国企业跟在后面跑，也采取美国这种方式，其实是错误的。

       国际上新药的创新以及审批模式的创新始终由美国FDA（美国食品药品监督管理局）引领，而前任美国FDA局长Scott Gottlieb提出一个观点，他说全世界有1000多万肿瘤患者，如果每年因病去世500万人，我们要十年才研究出一个药物，相当于死掉5000万人才搞出一个药物，这太慢了。

       我们要用比较短的时间、比较快的速度、比较少的投入，抓紧时间研发新药，让这些看上去不怎么成功的药物赶快上市，去救病人。

       我非常赞同这个观点。就像一艘船翻了，100个人掉到水里，等我开一个能救100人的救生艇来，才能去救人吗？不是的。我先跳下去救，能救一个算一个，能救两个算两个，总比全死光好。

       前任FDA局长就提出来，要用“无缝试验（seamless trails）”来管理新药临床。据说是，最快速度28天批了一个新药，这就是美国速度。

       我非常欣赏和敬重Scott Gottlieb，他为人类的抗肿瘤事业做出了一份自己应做的贡献。

       2018年FDA批准了60项新药，很多都是抗肿瘤药物、创新药物。中国有几项？几乎没有。

       近期，很多时候总有人说中国有多伟大，厉害了。是的，我们有一些进步，但是中国现在还没有那么伟大，其实不厉害，我们还要努力去缩短跟西方发达国家之间的距离。

       美国的实时监管系统（动态评估）真正做到了大大缩短 “后审批”的过程，才会出现28天审批一个新药的历史记录。

       中国可能吗？不可能，28周也批不到一个。中国现在大概要七八个月，还远远落后于西方先进国家，这是我们审批制度的问题。

       举个例子，恒瑞医药的阿帕替尼，你们知道谁牵头临床研究开发的吗？知道的请举个手。

       就是我。

       恒瑞的阿帕替尼的发明者不是我，发明者在美国，恒瑞买来了中国开发权。一期、二期、三期、四期的临床试验，都是我主要参与做的。

       现在这个产品的每年销售额有二十几亿，可是研发这个产品的时间，加上临床前，一共超过了十年。光几个阶段的申请就花了四年时间，你想想看，这是多慢的速度。

       二、中国药物临床研究的机遇

       如果再这样下去，中国的抗肿瘤新药创新就不用谈了，不可能。

       那怎么办呢？中国的药物研究带来了新的机遇。正是因为我们很难，才有机遇。

       中国人均医药支出跟西方国家差距太大了。我们有13亿人口， GDP总量全世界第二，但是人均医药支出很低，比印度高一点点，比俄罗斯、巴西都低得多。

       这么大的差距，其实投资更容易产生回报。当我们的人均支出接近欧美国家的1/2时，我们的投入产出比已经很好了。这就是我们的机遇所在。

       因为我们原来投入很低，就在大家真正开始干的时候，忽然国家来了个“4+7”，网络上一片议论纷纷。

       正好我那天在看医改政策跟踪评论，一不小心看成了“下药”，我说这个政策还就是专门给那些做仿制药的公司“下了点药”。

       这就给我们带来了机遇，可能提前扼杀了一部分企业，不是逼上梁山，可能是“逼上华山”，为什么是华山？

       因为华山只有一条道。这是什么道？创新。只有创新这条道路才是正确的道路。

       为什么说现在抗肿瘤药物研发重要？

       我给大家算一下，从“918”事件开始，一直到日本投降，14年抗战时间，中国军民死亡1800万，平均每年死亡128万，这是多么可怕的数据，这个战争给我们带来多大的创伤。

       但是，2017年全球肿瘤新发1200万，死亡500万，中国肿瘤新发420万，死亡200万，比战争还要更可怕！

       这也是为什么我今天在这里跟大家交流的原因之一，也是为什么我这一生都在孜孜不倦地探索抗肿瘤新药开发的根本原因。中国患者对药物的需求巨大，中国的肿瘤病人需要你们。

       更重要的是，2017年中共中央办公厅和国务院办公厅一起开会，拍板决定关于深化审评审批制度的改革。

       这两个办公厅一起干活是非常少见的，因为中国政府有关部门已经意识到改革创新已经走到了深水区。这个时候创新制药是我们克服西方国家封锁的一个重要环节。

       很多其他领域都是全球化的产业链，我们离开了西方的技术封锁就干不了。只有生物制药企业，我们离开了西方也能干。

       中国政府已经知道，生物制药企业是将来可以用来跟西方抗衡的经济支柱之一，你们投生物制药产业就对了。

       投资抗肿瘤药物的新药创制就是的爱国！这就是我对你们提出的殷切希望，请你们把钱往这里投，来做抗肿瘤药物。

       三、中国与世界前沿之间的差距

       可能大家说，你要我们投资，我怎么投？中国到底离世界前沿的差距有多大？差距在哪里？

       我是做消化肿瘤的，过去十年当中，全球一共有十几个多中心的三期临床试验，包括了一线二线三线，在这么多大型的三期临床试验中，只有一个是我们中国自己做的。

       过去十年当中，在胃癌领域中国只做成功了一个，阿帕替尼，我牵头做的。（全场鼓掌）

       我们这篇三期临床试验文章发表在美国Journal of Clinical Oncology（《临床肿瘤学杂志》）上，分值是27分，当时已经是很高的分值。

       胃癌靶向治疗药物的三期临床全球试验、治疗胃癌的药物多了去了，我们只做了一个，说明中国距离世界先进水平还相差很远。

       化疗时代，药物导致的副作用很大，病人头发也掉了，牙也松了，饭也吃不下去，觉也睡不着，当我们感觉很困难的时侯，分子靶向药物来了。分子靶向药物给我们的治疗带来了很大的改观，这是个了不起的进步。

       当第一个免疫检查点抑制剂面世的时候，就像一声春雷，“轰”，大家感觉到肿瘤治疗的春天来了，给我们带来了对未来的无限遐想。

       可是当我们遐想了之后怎么办？中国的药企当然不能等啊。当美国抗PD-1单抗开始研发时，中国人很聪明，学习阅读专利的能力非常强，挑你的字眼，破解你的专利，这是中国人的强项。

       一个研发公司的老总曾经跟我讲，世界上就没有破不了的专利。中国人破专利的本事是很大的。

       在一片欢呼声中，从八年前才开始知道国际上有一个PD-1单抗，到今年4月为止，一共有124家中国企业有PD-1或者PD-L1的单克隆抗体产品。

       目前，中国批了48家药企上临床，其中大概有三十几家正在开发，有8家已经宣布投降，说我不做了，成本价或者白菜价卖掉。

       因为在我们刚沾沾自喜地说，有了PD-1和PD-L1产品时，西方人已经洗手不干了，他们说PD-1我不做了，我做双功能单抗。

       这就是默克公司宣布的PD-1联合TGF-β1的一个双功能单抗，而这个单抗的动物实验有效率达到了。

       中国人一看傻眼了，我们还在开绿皮车的时候，人家已经高铁了。你还赶得上吗？赶不上。

       这些还在做PD-1的公司都是马失前蹄，因为都是同质化竞争。一窝蜂，也是中国投资者和研发者的特色。

       如果今天我讲完之后，你还再去投钱给PD-1单抗，今天就白听了。千万不能再投PD-1了，让后面几十家公司的PD-1单抗项目死掉算了。

       君实生物、恒瑞医药、信达和百济神州，这四家公司声称都是5万到8万升的罐子，一个罐子有这个房间这么大，他们四家公司加上进口的产品就包掉了2、300万人的用药。

       中国一年不过才400万肿瘤病人，晚期肿瘤病人不过才200万，还剩余100万人的药，他们卖给谁呀？卖不掉了。

       最后，大家都用低价去恶性竞争，都没有利润。当利润薄成纸片时，哪里还有钱去做研发？

       我们希望是一个良性竞争，需要有一定的利润率，这样才能让企业有实力去开发新产品，而不是都去一条羊肠小道上挤。这就是我给大家的忠告。

       我们抗肿瘤药物早期研发的现状实际上很差。虽然最近有了一些进步，但跟国际相比，我们仅参与了13%的抗肿瘤药物早期研发，而这13%里头，真正的创新药物不到3%，绝大部分都是仿制品。

       中国其实没有融入到国际创新药物的联盟里去，我们还不是俱乐部成员。就像打麻将一样，我们是在旁边泡茶的，不是在桌上打麻将的。

       我们要迎头赶上，知道缺点、困境在哪里，知道有哪一些可以做。

       这里面只列了几个我比较熟悉的企业，我们还有几百家中小型药企，特别是张江高科技开发园区的一百多个小型企业，甚至只有三个人的企业。

       如果今天在座的哪一位投资人，听完这个课之后，把全国的小药企投资培养成了20年后中国的“华为制药”，这就是你今天的成功，我今天也就没有白讲。

       四、什么临床研究值得投资

       什么样的临床研究值得大家去投资？这是主办方聪明投资者要求我一定要讲的问题，我今天来重点讲讲。

       投资首先要看投入产出比。从发现一直到开发的路径里面，要玩得成功，要玩得转，还要玩得起。所谓玩得起，就是要投得起。

       你要看这个药大概需要投多少钱，你口袋里有多少钱，能投出多少钱。

       要想玩得成功，在提高研发成功率里，必须做到五个正确。

       投资临床研究的四大要素

       如何做到五个正确？投资临床研究的四大要素是重点。

       第一，靶点明确、有分子标志物、创新产品。

       如果有人跟你说，我这个想法很好，你来投资我。那你问他，你是做哪个靶点的？

       如果他说我做EGFR、VEGF单抗的，我说你走吧，因为太烂了，中国都有十几家公司在做了。

       靶点要明确，而且要有分子标志物，要把人群富集出来。100个人做治疗，如果靶点阳性率是1-2%，可能有效率就1%、2%。但如果有个方法能够把这1-2%抓出来，疗效就是。

       日本学者发现ALK基因的融合是部分肺癌的驱动原因，克唑替尼成功开发，其实是一个偶然现象，偶然的背后其实是必然。

       最开始的十几个病人，只有一个病人有效。科学家保持好奇心很重要，就去研究为什么这个病人有效，一个个靶点分析，最后发现，这个病人是EML4-ALK融合基因。他们又试了几个病人，果然不错。

       投资者也要保持好奇心。一定要投资创新产品，不是创新产品，别投，浪费钱、浪费精力。也许可能你觉得比较稳妥，但问题是它没什么市场，不值得你去投。

       第二，临床研究的设计要非常严密，要无懈可击。

       第三，临床研究的团队要经验丰富，知道严格把关，不能保证质量的团队不要投，基本上投一个失败一个。没有质量，怎么可能做得好。

       第四，要有风险控制的机制。投多少钱要看准。一旦发现失败，赶快抽身。

       原来投了1000万，卖掉500万，先把500万成本拿回来，再投一个新的，总比1000万全部亏掉好。这叫止损。

       成功案例：呋喹替尼三期临床研究

       如果你做生物制药产业，对VEGF和VGFR的结直肠癌三期临床试验，一定都很熟悉。

       我们在这个领域已经耕耘了十多年，从来没成功过，舒尼替尼、索拉非尼、阿帕替尼我都做过，都失败了。

       但是有人成功了。我下面给大家分享一下会成功的原因。

       刚才我说的呋喹替尼三期临床试验-FRESCO，这是李嘉诚投的和黄药业开发的产品。

       和黄药业的老总当时去找我时，说李嘉诚给了他们很少钱，说你们玩玩，我也不再投资了，也不占股份。你们玩得成功，是你们好，我给你们颁奖；玩输了，也死得快乐一点，跟我没有关系。

       当他们在研发三四个产品时，有50个研究人员，工资发不出去了，他们就想3000万把呋奎替尼卖掉算了，问我该怎么办。

       我说，3000万卖掉，恐怕太可惜了，我们一期临床试验总共才投300万，才占3000万的10%，你继续投，把这个研究做完。

       等我把这个试验做了一大半时，我有感觉了，我说别动，坚持把它做完。我也很佩服和黄的领导层有胆识，有坚韧的信心。我们把一期临床试验做完以后，我把文章发到美国ASCO大会上。一个很小的文章，只是一个Poster，就把礼来引来了。

       礼来一评估，这个药值四个亿。当时和黄药业开心得不得了，加投了300万，结果值四个亿。后来礼来投了两个亿，占了大概50%左右的股份。

       在肠癌上很多研究都失败了，我们做的三期临床试验为什么能成功？

       到目前为止，病人的中位生存期达到9.3个月，仍然是世界纪录，在国际上引起了关注。

       我们这个文章也在世界顶尖的JAMA杂志上发表了，现在的分值是57分。

       呋喹替尼是一个由中国人发明、中国研究者自己开发成功的案例，说明虽然VEGF这个靶点是个老靶点，如果我们中国人想去开发，也能够成功。

       它比过去的索拉非尼、瑞格非尼、舒尼替尼的数据都要好，说明我们中国人是能够做得成功的，只是过去没有人能去开发。

       我给大家讲这个，并不是显示我们多有本事，我想说的是，发表论文不是目的，治病救人才是我们成功的目标。我相信大家今天都是为了崇高的目标走到一起来了。

       右边这个东西我相信大家都认识，但是我估计左边的图认识的人不多。这是爱因斯坦广义相对论的手稿。

       他第一次投稿就被拒了，后来好不容易又修改之后发表了，也发了一个不怎么有名的杂志。但后来广义相对论给我们的社会发展带来了巨大进步。

       这说明发表文章是不是分值高，不重要，真正的是能不能让社会进步，能不能是一个正能量。文章肯定要发，要让别人知道你做了什么，结论如何。怎么个重要法？在我们来看，就是要严密的设计。、