表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌（NSCLC）很常见的突变类型，而EGFR 19外显子缺失（19del）和21外显子L858R突变（21L858R）构成了EGFR敏感突变中的约90%。随着研究的深入，人们发现19del和21L858R对TKI的反应不同，现在被认为是两种独立的疾病。目前21L858R使用EGFR TKI单药治疗反应不佳的分子机制逐渐被发现，其应对策略也逐渐明朗起来。

       EGFR 19del和21L858R患者对一、二、三代TKI药物一线单药治疗反应不同

       从目前已有的数据来看，EGFR TKI单药对于EGFR 19del和21L858R突变阳性NSCLC的疗效是不一样的。第一次认识到这种差异源于阿法替尼的研究。研究者曾对Lux-Lung 3和Lux-Lung 6研究这两项研究做了汇总分析，除了观察主要研究终点无进展生存（PFS）之外，还关注了总生存时间（OS）。在OS分析时，大家发现21L858R患者的OS并没有如预期般延长，而在19del患者中不仅观察到PFS的延长，还第一次观察到OS的显著延长，这个观点令人耳目一新。但是这毕竟只是一项汇总分析，证据级别并不高。

       此后，在第二代EGFR TKI达可替尼的ARCHER 1050研究中，根据突变类型进行分层，亚组分析发现，21L858R患者的PFS并没有19del患者的长，21L858R 患者的OS优势也不一定来自于一线达可替尼，后线治疗的贡献可能更大。总体而言，19del患者接受EGFR-TKI单药治疗的获益更多。因此，基于两个药物的两项研究所得出的相同结果，研究者开始注意到19del和21L858R突变也许不同。

       同样的，第三代EGFR TKI奥希替尼的FLAURA研究，在入组的时候就根据敏感突变的类型进行分层。21L858R亚组的PFS只有14.4个月，而总人群的PFS是破记录的18.9个月。显然FLAURA研究数据又一次证明，21L858R患者接受EGFR TKI一线单药治疗的疗效可能不好。因此，我们更需要关注21L858R突变患者，为他们探索更好的治疗方案。

       为什么19del和L858R存在疗效差异？有哪些机制可能会影响到治疗效果？

       在肺癌的发生发展过程中，EGFR激酶催化域的作用最大，催化域的构型决定了激酶的活性。现有的研究表明，19del突变和21L858R突变均可使EGFR激酶处于活化状态，但不同突变位点的激酶区域活化机制和活化状态的高低其实不一样。

       我们可以把EGFR的TKI结合域看作是一个口袋，N端是袋子的头，C-lobe是袋子的尾。当发生19del和L858R突变后，这个口袋的空间构象发生了变化，更有利于TKI的结合。

       发生19del后，口袋变的比原来更大，与TKI的结合更紧密更牢固，而L858R突变与TKI结合的紧密程度略差于19del。基于这个理论，可以解释为什么EGFR-TKI对19del的治疗效果优于L858R。

       另外一种理论发现，19del和21exonL858R位点并不是传统观点所认为的单一突变，在两个位点都同时存在了其他的突变位点，我们暂且称之为"共存突变"或"伴随突变"。随着高灵敏度检测平台的广泛应用，越来越多的"共存突变"被发现，而"共存突变"恰恰影响了EGFR-TKI的治疗效果。

       2018年3月，中山大学附属肿瘤医院张力教授及其团队发表在JAMA的一项研究报道，L858R合并共存突变的比例显著高于19del（69% 与41%，P=0.04）；合并共存突变的患者，其ORR（44% 与77%）、中位PFS（6.20 与18.77个月）和中位OS均显著差于无共存突变的患者。

       另外，体外研究发现，使用TKI药物后，两种不同的突变类型发生的细胞周期阻滞也不一样。19del的细胞在经过TKI处理之后，主要停留在G1期，而L858R细胞停留在G2期。

       L858R突变还可以提高肿瘤的浸润能力，研究发现， L858R突变细胞可以通过活化ERK通路，诱导CXCR4表达上调，使得肿瘤细胞表现为更强的侵袭性，并形成恶性胸腔积液，影响预后。可能与肿瘤新生血管相关。

       21 L858R预后不佳，治疗策略如何升级？

       A+T模式在包括中国的CTONG 1509研究和日本的NEJ026研究中，都显示出了厄洛替尼联合贝伐珠单抗可以使L858R患者获益。日本的NEJ026研究显示，A+T使L858R患者的受益更大，PFS达到17.4个月，明显优于厄洛替尼单药(13.7个月)。

       而中国的CTONG 1509研究也同样显示出L858R患者具有更好的结果，A+T模式下PFS可达到19.5个月，而厄洛替尼单药只有9.7个月，提升幅度非常大，延长了近10个月，并且该提升幅度优于19del患者(17.9个月 vs 12.5个月)。此外，A+T对于合并脑转移的患者效果良好。

       L858R的肿瘤侵袭性可能更强，A+T模式可能通过抗血管生成克服了这种恶性的生物学行为。

       总体而言，A+T不仅是一种治疗模式，还引起了我们很多的思考，未来需要重新审视EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的靶向治疗，应该如何更好的布局和优化。

       参考来源：

       1. Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations[J].J Clin Oncol,2018,36(22):2244-2250.

       2. Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.

       3. Ramalingam SS,Vansteenkiste J,Planchard D,et al.Overall survival with osimertinib in untreated,EGFR-mutated advanced NSCLC[J].N Engl J Med,2020,382(1):41-50.

       4. Hong S,et al.JAMA Oncol. 2018 Mar 29.