日前，FDA对默克的Evobrutinib进行了部分临床搁置，原因是担心其在多发性硬化症（MS）的III期研究中引起的肝损伤。这项部分临床搁置决定涵盖了刚开始使用Evobrutinib的新患者，及在美国接受药物不足70天的患者。

       不过，默克表示，在美国正在进行的Evobrutinib治疗复发性多发性硬化症（RMS）的III期EVOLUTION研究因受试者均已给药超过70天，将按计划继续进行，临床试验结果也将于2023年第四季度公布。

       被寄予厚望的BTK抑制剂和肝损伤风险

       BTK抑制剂（布鲁顿氏酪氨酸激酶）是B细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶，在不同类型恶性血液病中广泛表达，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。由于BTK抑制剂特异性非常好，在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗中显现出非常好的优势，BTK抑制剂也因此成为血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病的热门靶标。

       目前，全球范围内已有6款BTK抑制剂成功上市，分别为艾伯维和强生共同开发的伊布替尼（Ibrutinib）、阿斯利康研发的阿卡替尼（Acalabrutinib）、百济神州的泽布替尼（Zanubrutinib）、小野制药/吉利德的替拉鲁替尼（Tirabrutinib）、诺诚健华的奥布替尼（Orelabrutinib）和礼来的Jaypirca（Pirtobrutinib）。

       全球已上市BTK抑制剂（公开资料）

       虽然在血液瘤领域，BTK抑制剂已经是一款成熟产品，但在多发性硬化症这一领域，BTK抑制剂却历经坎坷。

       多发性硬化症（MS）是一种自身免疫性中枢神经系统疾病，患者的免疫系统会异常攻击神经细胞周围的髓鞘，引起炎症和组织损伤，破坏大脑、视觉神经和脊髓的正常功能，常见症状包括肌无力、疲劳和视力损伤，反复发作后可最终致残甚至致死。

       默克的Evobrutinib是一种可穿透血脑屏障口服候选BTK抑制剂药物，在多发性硬化症中，靶向BTK蛋白可以降低攻击神经保护鞘的自身抗体水平，从而促使更好的治疗结果。BTK抑制剂在多发性硬化症中的前景吸引了众多药企布局，但安全问题掣肘着该领域的成功。

       此次Evobrutinib部分临床暂停的决定主要是基于III期研究中，两例患者出现了因药物引起的肝损伤。不过据默沙东透露，患者并未出现相关症状，也不需要任何医疗干预或住院治疗，且肝酶指标在停用研究药物后恢复正常。

       转氨酶是反映肝细胞损伤的指标，它的升高意味着患者的肝功能出现了问题。除Evobrutinib外，赛诺菲的Tolebrutinib、诺诚健华的奥布替尼等BTK抑制剂在MS适应症的临床探索中都曾因肝毒 性问题被FDA搁置。

       MS领域频频折戟的BTK抑制剂

       Tolebrutinib是赛诺菲研发的一款具有高透脑活性的口服BTK抑制剂，能够达到靶向B淋巴细胞和小胶质细胞所需的CSF浓度。在Tolebrutinib治疗复发型多发性硬化的IIb期研究中，结果显示Tolebrutinib在减少患者脑部病灶数量方面呈剂量依赖性。与安慰剂组相比，60mg Tolebrutinib治疗组可使MS疾病活跃度降低85%，研究达到主要终点。

       然而，在接下来的III期临床研究中，由于发现了数例被确认为Tolebrutinib治疗相关的肝损伤病例，FDA于去年6月份部分暂停了Tolebrutinib治疗多发性硬化和重症肌无力的III期临床研究。

       不过经过临床调整后，Tolebrutinib治疗多发性硬化症的临床试验在2022年10月得以继续招募患者。

       奥布替尼是诺诚健华研发的具有高度选择性的新型BTK抑制剂，旨在用于治疗血液瘤及自身免疫性疾病。2020年12月，奥布替尼在中国附条件获批用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、以及复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）两项适应症。除了肿瘤适应症外，奥布替尼还在重点布局MS等自身免疫性疾病。

       然而去年12月，由于在临床试验中观察到肝损伤病例，FDA对奥布替尼治疗MS的II期临床试验实施部分临床搁置。FDA要求奥布替尼在美国进行的MS试验将不得开展新的患者招募，美国的受试者如使用奥布替尼70天或更短，将中止用药，完成超过70天研究的受试者则获准继续使用奥布替尼。

       不过在回应投资者时，诺诚健华则表示，FDA对奥布替尼实施部分临床搁置仅针对用药70天以内的患者，超过80%的患者用药已超70天不受影响。而且对于药物导致的肝损伤病例，均为肝酶升高，未造成实质性肝损伤。

       虽然，两款药物目前都未因肝损伤受到太大影响，临床试验仍在进行中，但是相关安全性问题仍然是一颗定 时 炸 弹，给未来研发之路，埋下了隐患。

       BTK抑制剂在MS领域的危与机

       2020年，全球MS患者总数为282.6万，预计2025年为324.5万，2030年为370.6万，复合年增长率分别为2.8%和2.7%。虽然市场空间巨大，但BTK抑制剂在MS领域面临着严峻的挑战。首先是肝损伤风险，这和MS病人自身内环境有关，部分自身免疫系统疾病患者本身也有不同程度的肝损伤，利用BTK抑制剂治疗MS时，由于MS患者本身肝功能问题，使BTK抑制剂药物的毒副作用变强。

       其次BTK抑制剂可能会抑制其他具有相似结构的含半胱氨酸的酪氨酸激酶，或作用于不涉及MS的酪氨酸激酶（TKI）的非激酶靶点，这可能带来不可控制的影响，从而遏制其治疗效果。

       因此，在MS领域，BTK抑制剂存在巨大机遇，但也有重重危机。最终BTK抑制剂能否攻下MS山头，我们拭目以待。

       主要参考资料：

       1. FDA, citing safety concerns, places partial hold on Merck KGaA's MS drug. 2023.4.13；

       2. Reich DS, Arnold DL, Vermersch P, et al. Safety and efficacy of tolebrutinib, an oral brain-penetrant BTK inhibitor, in relapsing multiple sclerosis: a phase 2b, randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Neurol. 2021 Sep;20(9):729-738.

       3. Tingyu Wen et al. Inhibitors targeting Bruton's tyrosine kinase in cancers: drug development advances. Leukemia(2020).