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2024年5月8日，国际著名科学期刊《自然》杂志发表的一篇论文提出，波士顿的 Dana-Farber 癌症研究所的研究者发现了一种急性白血病治疗的新途径。这一发现可能会影响到髓系和淋巴系白血病的部分患者。其实，研究者这次是发现了白血病治疗的一个新靶点，意义十分重大。因为在制药界有这么一种经典说法：如果说新药是制药业的皇冠，那么新靶点就是制药业皇冠上的明珠。本文对此做一分析。
▲这项研究主要做了些什么？
在波士顿的 Dana-Farber 癌症研究所，研究团队的重点是一种叫做 PI3Kγ 的分子复合物。他们发现，某些白血病细胞依赖于 PI3Kγ 复合物的正常运作。这一发现具有重要意义，因为已经有一种药物名为 eganelisib 能够抑制 PI3Kγ 复合物，尽管这种药物最初是为了增强癌症免疫治疗而设计的。研究人员进行了动物实验，发现使用 eganelisib 能够延长白血病动物模型的存活时间。此外，通过分析癌症基因组数据，他们还发现那些对 eganelisib 敏感的患者在现有治疗方法下的生存率较低，这表明这种药物可能对于一些患者来说是一个潜在的重要选择。研究人员还发现，将 eganelisib 与常规的 AML 化疗药物阿糖胞苷联合使用可能会产生协同效应，使患者的存活时间更长。这一联合治疗的机制涉及抑制 PI3Kγ 复合物以及抑制一种称为代谢氧化磷酸化的白血病细胞，后者对于白血病细胞的生长至关重要。
简单来说，研究者采用三种不同的白血病模型，分别是BPDCN08、AML11和B-ALL92，来测试这个药物。这些模型都是从真实患者身上取下来的白血病细胞，然后移植到实验室的小白鼠体内建立的。研究结果中显示，通过生存曲线展示了不同治疗组的生存率。例如，对于PIK3R5-high的BPDCN08、AML11和B-ALL92模型，以及PIK3R5-low的BPDCN01、AML20和B-ALL106模型，使用eganelisib和cytarabine联合治疗的小鼠生存期显著长于单独使用任一种药物或对照组。
▲PI3Kγ为何能成为一个潜在的治疗靶点？
PI3Kγ是磷脂酰肌醇-3-激酶-γ的简称，是一种酶类蛋白，参与调节细胞信号转导途径。它在细胞内的功能主要是调控细胞增殖、存活、分化和迁移等生物学过程。在正常生理情况下，PI3Kγ对于细胞的正常功能至关重要。然而，异常激活或过度表达的PI3Kγ与多种疾病的发生和发展密切相关，包括多种类型的癌症。在白血病的研究中，PI3Kγ被发现在癌症微环境中扮演了重要角色。具体来说，它通过影响肿瘤相关巨噬细胞来促进抗肿瘤免疫反应。同时，在高危白血病患者中，白血病细胞对PI3Kγ复合体的依赖性增强。这表明PI3Kγ在白血病发展过程中可能扮演了关键角色。因此，针对PI3Kγ的治疗策略被视为一种潜在的治疗途径。通过使用PI3Kγ抑制剂，如eganelisib，可以抑制PI3Kγ的活性，从而干扰白血病细胞的生存和增殖。与传统的化疗药物联合使用，如与阿糖胞苷联合使用，可能产生更好的治疗效果，延长患者的生存期。总之，这项研究为白血病治疗带来了新的转机，也突显了PI3Kγ可以作为一个潜在的治疗靶点，可以改善白血病的疗效。
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▲新靶点为白血病患者提供了更多治疗选择
这项研究的重要性体现在以下五个方面：首先，通过发现磷脂酰肌醇-3-激酶-γ（PI3Kγ）在白血病中的非经典作用，开辟了新的治疗途径，为白血病患者提供了更多治疗选择。其次，使用PI3Kγ抑制剂eganelisib单独或与化疗药物联合治疗，显著提高了患者的生存期，增强了治疗效果外，还可以深入了解PI3Kγ在肿瘤微环境中的作用，有助于拓展对癌症发展机制的认识，为个体化治疗提供了新思路。最重要的是，发现依赖PI3Kγ的白血病亚群，有助于实现更精准的治疗，减少药物毒副作用，提高患者的治疗效果。最后，这项研究对于改善白血病患者的治疗前景和生存率具有重要意义。
▲小结
综上所述，当科学家发现新的药物靶点时，就像在制药业的皇冠上添加了一颗珍贵的明珠，为研发更有效、更精准的药物提供了新的方向和机会。因此，新的药物靶点在推动医学科学进步，为患者提供更多治疗选择方面扮演着非常重要的角色，为医疗带来了希望和福祉。当前这一发现为那些骨髓性白血病患者带来了新的希望，而这个希望可能很快就会成为现实。目前，研究团队正在努力设计临床试验，以验证这些发现，并将它们应用于患者身上。
参考资料：Luo, Q., Raulston, E.G., Prado, M.A. et al. Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07410-3
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