日前，Alnylam Pharmaceuticals在美国神经病学学会(AAN)年会上发布了RNAi新疗法patisiran治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)的3期临床新结果。研究表明，patisiran能够改善患者的住院和死亡几率，记忆神经病变严重程度和生活质量。

       hATTR是由TTR基因突变导致的经常致死的进行性病变。TTR蛋白通常在肝 脏中生成，它的作用是运送维生素A。在TTR基因上发生的突变会导致异常淀粉样蛋白在体内沉积，损伤包括外周神经、心脏在内的组织和器官，造成外周感觉神经病变(peripheralsensory neuropathy)和心肌病(cardiomyopathy)等。hATTR患者在确诊后的平均存活时间仅有4.7年。如果患者有心肌病，存活时间更是减少到3.4年。目前，除了肝 脏移植以外，tafamidis是唯一获得批准的疗法。因此，治疗hATTR的有效疗法仍然是一个未被满足的医疗需求。

       Alnylam公司开发patisiran是一种靶向TTR的RNAi疗法，它通过与特定mRNA结合，能够阻断TTR蛋白的合成。这可以帮助减少淀粉样蛋白的沉积，并在外周组织中清除TTR淀粉样蛋白，从而恢复这些组织的功能。Patisiran已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定和优先审评资格。它同时获得了欧洲药品管理局(EMA)的加速评估(accelerated assessment)资格。

       在名为APOLLO的随机、双盲、安慰剂对照的全球性临床3期试验中，总计225名hATTR患者以2：1的比例随机接受patisiran或安慰剂治疗。对患者住院和死亡事件的事后分析表明，接受patisiran治疗的患者在为期18个月的试验过程中因为所有原因住院或死亡的几率与安慰剂组相比减少了50%。

       ▲Alnylam Pharmaceuticals研发管线（图片来源：Alnylam Pharmaceuticals官方网站）

       同时使用改良神经病变损伤评分(mNIS+7)系统对患者神经损伤程度的评估表明，不管患者的基线神经损伤严重程度如何，patisiran都可以阻止进一步神经损伤，或改善mNIS+7评分，而对照组患者神经损伤程度进一步加剧。虽然patisiran对处于不同疾病时期的hATTR患者都有疗效，但这些结果表明，尽早治疗可以更好地阻止因为神经病变导致的神经损伤。

       使用诺福克生活质量-糖尿病神经病变(Norfolk QOL-DN)问卷对患者生活质量进行的评估表明，与安慰剂相比，接受patisiran治疗的患者的多项生活质量指数在接受治疗后18个月都获得显著提高。在安全性方面，虽然在APOLLO试验中出现13例死亡，但没有一例被认为与使用的药物相关。

       “APOLLO是迄今为止治疗hATTR患者的型临床试验，我们将继续收集和分析描述patisiran疗效和安全性的新数据。我们相信这些新的试验结果和以前公布的APOLLO试验数据表明，如果patisiran获得批准，它将可能成为治疗所有类型hATTR患者的变革性疗法，”Alnylam公司副总裁兼TTR项目负责人Eric Green先生说：“我们将继续与FDA和EMA合作，尽快将这款药物交到患者手中。”

       参考资料：

       [1] Alnylam Reports New Clinical Results from the APOLLO Phase 3 Study of Patisiran at the American Academy of Neurology 2018 Annual Meeting

       [2] Patisiran,an Investigational RNAi Therapeutic for Patients with Hereditary Transthyretin-Mediated (hATTR) Amyloidosis: Results from the Phase 3 APOLLO Study

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