美国当地时间2018年10月16日，FDA批准辉瑞抗癌新药talazoparib（TALZENNA，Pfizer Inc.），一种聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，用于有害或疑似有害生殖系BRCA突变（gBRCAm），HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌的患者，推荐剂量为1毫克，每日口服一次。Talazoparib成为FDA批准的第四款PARP抑制剂。2018年6月8日，talazoparib获得优先审批资格，从提交IND到获批上市历时不到70天。

       本次批准是基于EMBRACA的一项开放标签试验。随机选择431名患者（2：1）患有gBRCAm HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌，接受talazoparib（1 mg）或医生选择的化疗方案（卡培他滨，艾日布林，吉西他滨，或长春瑞滨）。要求所有患者都具有已知的有害或疑似有害gBRCA突变，并且必须接受不超过3种针对局部晚期或转移性疾病的细胞**化疗方案。在新辅助治疗，辅助治疗和/或转移治疗中，患者需要接受蒽环类和/或紫杉烷治疗（除非是禁忌）。试验根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1，采用盲态独立中心评价方法，对无进展生存期（PFS）等主要疗效结果进行评估。结果表明，talazoparib和化疗组的中位PFS分别为8.6和5.6个月（HR 0.54; 95％CI：0.41,0.71; p <0.0001），无进展生存期（PFS）显著延长，talazoparib可将疾病进展风险降低了46%。另外，talazoparib组的客观缓解率为62.6%，是化疗组（27.2%）的两倍以上（p<0.0001）。

       处方信息包括骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病，骨髓抑制和胚胎-胎儿**的警告和预防措施。同时，任何等级的最常见（≥20％）不良反应是疲劳，贫血，恶心，中性粒细胞减少，头痛，血小板减少，呕吐，脱发，腹泻，食欲减退。

       FDA还批准了BRACAnalysis CDx检测（Myriad Genetic Laboratories，Inc.），以鉴定患有有毒或疑似有害gBRCAm的乳腺癌患者使用talazoparib。 BRACAnalysis CDx检测的有效性基于EMBRACA试验人群，其中使用BRACAnalysis CDx进行前瞻性或回顾性检测确认有害或疑似有害gBRCAm状态。

       在这之前，FDA已批准3个PARP抑制剂药物上市，分别为阿斯利康公司的Olaparib、Clovis公司的Rubraca、TESARO和默沙东公司的Zejula。

       Lynparza （Olaparib）

       2014年12月19日， FDA批准阿斯利康公司的Lynparza上市，用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗，该药也成为用于BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的首个PARP抑制剂。同年6月，欧盟委员会（EC）已批准Lynparza作为一种单药疗法，用于卵巢癌成人患者的维持治疗。也是唯一在中国批准的PARP抑制剂。

       Lynparza是一种首创口服聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，其具有治疗DNA修复缺陷型多种肿瘤的潜力，尤其用于乳腺癌和卵巢癌的治疗，阿斯利康正开展多个III期研究，用于BRCA突变引起的卵巢癌、胃癌、乳腺癌治疗。临床研究已经证实，Lynparza可显著延长携带生殖系BRCA突变（gBRCA）、复发且对铂类药物的化疗无反应的卵巢癌病人的无进展生存期（PFS）。

       Rubraca （Rucaparib）

       2016年12月19日， FDA批准Clovis公司的Rubraca上市，用于经过两线或两线以上化疗的和BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌，该药是继2014年阿斯利康Lynparza后第二个在美国上市的PARP抑制剂。

       Rubraca的安全性和疗效是通过两项单臂临床试验涉及106例有BRCA突变的晚期卵巢癌（曾使用两种或多种化疗方案治疗）患者得出的，在该试验中，54%患者实现持续中位时间9.2个月的肿瘤完全或部分收缩。

       FDA曾授予Rubraca优先审评和突破性药物治疗的资格认定，同时还获得了孤儿药物的认定。该药的机会亮点是单药用于乳腺癌单药。

       Zejula（Niraparib）

       2017年03月27日，FDA批准TESARO及默沙东公司共同研发的Zejula上市，用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗。

       Zejula曾获得FDA加速审批、优先审批、突破性药物多重身份，是第三个上市的PARP抑制剂，同时是美国FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗的PARP抑制剂，其没有BRCA变异限制，适用人群更为广泛。

       聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）是一种DNA修复酶，是DNA修复和保持染色体完整性的关键酶。DNA损伤断裂时会激活PARP，它作为DNA损伤的一种分子感受器，具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程。

       BRCA1和BRCA2是产生参与DNA修复的蛋白质的人类基因。当其中任一基因发生突变时，DNA修复就可能无法正常进行，会导致某些类型癌症（如乳腺癌）的发生。携带BRCA1或BRCA2种系基因突变的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷，这样就对同样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。

       BRCA突变可以是遗传性（生殖细胞）或自发性（体细胞）。BRCA1和BRCA2突变约占遗传性乳腺癌约25％-30％，和所有乳腺癌5％-10％。据估计，约72％的具有遗传性BRCA1突变的人，和约69％的具有BRCA2突变的人，会在80岁前患上乳腺癌。流行病学研究表明，gBRCAm乳腺癌患者的平均年龄为40-45岁，比整体乳腺癌人群的患病年龄短了20年。这些年轻的患者急需有效疗法来缓解疾病，延长生命。同时PARP抑制剂在胃癌、胰 腺 癌、前列腺癌和卵巢癌等其它携带着特定DNA修复缺陷的肿瘤潜在市场更大。除了获批产品外，百济神州、Oncology、艾伯维、恒瑞、梯瓦、上海药物所、英派、青峰、人福等国内外公司都有相关产品布局，PARP抑制剂已成为抗癌领域的一个热门领域。

       信息来源：FDA官网，药明康德，药渡网

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