非酒精性脂肪性肝病(NAFLD，现称MAFLD) 指在没有大量饮酒的个体中，5%以上肝细胞出现脂肪变性，并排除造成肝脂肪变性的继发性原因的疾病。MAFLD在组织学上可分为非酒精性脂肪性肝(NAFL，现称MAFL) 与非酒精性脂肪性肝炎( non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，现称代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。MAFL仅表现为肝细胞脂肪变性而无肝细胞损伤，MASH表现为肝细胞脂肪变性，并伴有肝细胞气球样变和肝小叶炎症，伴或不伴任何纤维化，易进展为晚期肝病。MAFL常不需要任何药物治疗，仅通过减重和健康饮食即可实现治疗效果。MASH目前尚无完全有效的治疗药物，生活方式干预联合药物治疗是其主要防治方法。鉴于MAFLD是肥胖、糖尿病、代谢功能障碍相关肝病，针对其不同发病机制，推荐使用的主要有调节糖脂代谢、调节胆汁酸代谢、减轻炎症、抑制氧化应激和凋亡等相关药物，如抗氧化剂，降糖药，保肝药等。

       非药物治疗现状

       鉴于肥胖和代谢综合征与 MAFLD 之间的密切关联，通常建议将生活方式干预与减肥、饮食、运动相结合来作为NAFLD管理的第一步。

       1、饮食管理

       减少脂肪肝的最有效策略是饮食控制，治疗目标包括减轻体重、预防代谢综合征和阻止MAFLD进展。旧石器时代饮食、生酮饮食、地中海饮食、高蛋白饮食、植物饮食、低碳水化合物饮食和间歇性禁食等在内的多种饮食策略均对MAFLD 患者的代谢指标有不同程度的改善。不过，由于大量低热量、高蛋白或生酮饮食限于短期内，且存在体质量反弹的风险，因此各国指南并未对MAFLD患者膳食营养素的分配作出明确推荐，仅推荐摄入低热量、低至中度脂肪、高膳食纤维饮食。

       2、运动锻炼

       运动可增强MAFLD患者胰岛素敏感性、调节葡萄糖稳态并加快全身脂质氧化，继而逆转或减缓MAFLD进展，但最 佳运动量、最 佳运动强度及体育锻炼对 MAFLD 患者代谢指标及组织学参数的改善程度尚存争议。研究显示，每周适度运动(如快走)时间≥300 min 或每周剧烈运动(如在跑步机上跑步)时间≥150 min 均可显著降低纤维化进展。

       3、减重

       饮食管理与运动为两种最常用的减重策略，饮食管理辅以体育锻炼对减重的效果优于单纯饮食管理。减重可诱导MAFLD患者组织学改善，且改善程度与体质量减轻程度呈正相关，但指南并未对减重提供具体建议或正式方案。研究指出，体质量减轻至少3%～5%为改善脂肪变性的必要条件，如果要进一步改善MASH组织学特征，需更大程度的减重(7%～10% )。然而，只有不足50% 患者能通过生活方式干预实现减重7%以上。因此，采用药物辅助治疗是必要的。

       药物治疗

       1、抗氧化剂

       维生素E是一种脂溶性抗氧化剂，已在MAFLD 中显示出治疗前景，其可显著降低MAFLD患者的血清转氨酶，改善肝脂肪变性和炎症。研究证实，维生素E可改善MAFLD 成人患者肝生化指标及组织学参数，但其应用剂量存在差异。

       维生素D也是一种脂溶性抗氧化剂，肾脏中合成的1,25(OH)2D3通过与维生素D受体（VDR）结合，发挥多种生物学功能。VDR 在肝脏组织中表达，参与糖脂代谢、炎症、细胞分化、增殖和凋亡。大量流行病学研究证实了维生素 D 水平与MAFLD 风险之间的关系：较高的维生素 D 水平与MAFLD 风险呈负相关。最近一项荟萃分析表明，补充维生素D可显著改善 MAFLD 患者的血糖水平和胰岛素敏感性，并轻微降低 ALT 和 TG 水平，因此维生素 D可作为治疗 MAFLD 的辅助药物。

       2、降糖药

       Ⅱ型糖尿病( type 2 diabetes mellitus，T2DM) 被认为是 MAFL 进展为MASH、晚期纤维化和(或) 肝硬化的最主要的危险因素之一，MAFLD常与 T2DM 并存，共同表现为脂肪堆积和胰岛素抵抗。一项横断面研究显示，T2DM 与肝脂肪变性及与肝纤维化相关。吡格列酮能够通过调节糖脂代谢，增强胰岛素敏感性，进而显著改善 MAFLD患者的生化指标和组织学参数(肝细胞脂肪变性和肝小叶炎症)，但对肝纤维化的改善尚存在争议。吡格列酮可增加低血糖、下肢水肿、体质量增加、胰腺癌、膀胱癌、心力衰竭和女性骨折的发生风险。然而，在美国食品药品监督管理局尚未批准任何药物用于治疗MAFLD之前，吡格列酮是MAFLD伴T2DM患者的一线治疗药物。

       胰高血糖素样肽-1激动剂(glucagon-like peptide-1，GLP-1 RAs) 可改善MASH 患者组织学参数、控制血糖并降低心血管疾病( cardiovascular disease，CVD)风险，但未能改善肝纤维化。GLP-1 RAs 具有良好的耐受性，但目前不能将其作为专门治疗 MAFLD或 MASH 的药物。索马鲁肽作为 GLP-1 RAs 中唯一的口服制剂，为MAFLD的一种有前景的治疗选择。由于 MAFLD与T2DM 存在密切联系，许多治疗T2DM 的药物正在被研究用于MASH 治疗。

       3、他汀类药物

       他汀类药物通过抑制胆固醇合成，降低血清甘油三酯水平，改善 MAFLD 患者肝功能。研究报道，他汀类药物对MAFLD 患者肝损伤呈剂量依赖性保护作用，可显著降低MAFLD患者肝纤维化的发生风险及全因死亡率。他汀类药物常见的不良反应是无症状性转氨酶升高，但与肝病无关。鉴于他汀类药物良好的疗效、安全性和耐受性，越来越多的专家推荐其用于治疗合并CVD 或血脂异常MAFLD 患者，并有望进一步扩大适应证。

       4、法尼醇X受体激动剂

       法尼醇X受体( farnesoid X receptor，FXR) 激动剂通过抑制脂肪生成，增加葡萄糖氧化及直接/间接抑制肝星状细胞激活，逆转MASH及纤维化过程，进而发挥治疗MAFLD 的作用。奥贝胆酸是第一个进入临床阶段的FXR激动剂。研究发现，奥贝胆酸可改善 MASH 患者肝生化指标，并具有呈剂量依赖性的抗纤维化作用，但患者生活质量并未显著改善，主要不良反应包括瘙痒、体质量下降和胆结石。熊去氧胆酸( ursodeoxycholic acid，UDCA) 是一种被批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎的 FXR激动剂。有研究指出，UDCA 可降低MAFLD患者肝脂肪含量，调节血糖稳态，并预防动脉粥样硬化的发生，常见不良反应包括腹泻、恶心及头痛。尽管UDCA总体耐受性较好，但将其作为MAFLD一线治疗药物尚存在争议。FXR 激动剂联合其他药物可能为一种治疗MAFLD 的选择，但联合治疗的方案及疗效仍需高质量的研究加以证明。

       Aldafermin 是一种工程化成纤维细胞生长因子-19类似物，通过抑制胆汁酸的合成调节葡萄糖稳态，进而在MAFLD 患者中发挥抗炎及抗纤维化作用。研究表明，Aldafermin可显著改善MASH患者的肝生化指标、纤维化参数及肝组织学表现，Aldafermin 的组织学效应可能呈时间依赖性，但不具有剂量依赖性。Aldafermin 常见的不良反应为胃肠道症状，包括恶心、呕吐、频繁排便和腹痛，但总体耐受性佳。

       5、水飞蓟素

       水飞蓟素是从水飞蓟果实中提取出的草本膳食补充剂，具有抗氧化、抗纤维化、抗炎和调节脂质代谢活性的作用，可改善 MAFLD患者肝生化、组织学参数及代谢指标。研究报道，即使在2100 mg /d的高剂量下持续给药48周，水飞蓟素仍具有良好的安全性和耐受性。因此，水飞蓟素可作为MAFLD的治疗选择。

       6、甲状腺激素受体-β激动剂

       Resmetirom 是一种选择性甲状腺激素受体-β( thyroid hormone receptor β，THR-β) 激动剂， 已被证实在降低甘油三酯和胆固醇、调节胰岛素敏感性方面具有重要作用。一项 36 周的Ⅱ期多中心随机安慰剂对照临床试验证实，Resmetirom可显著降低MASH 患者肝脂肪含量、炎症和纤维化标志物及组织学参数，常见不良事件为胃肠道不良，特别是稀便，但总体耐受性良好。2024年3月15日，Resmetirom成为FDA批准的第一款MASH疗法，联合饮食和运动用于治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）的NASH/ MASH成人患者。

       7、瘦素

       瘦素是脂肪组织产生的脂肪因子，作用于下丘脑，抑制食物摄入，调节能量平衡。研究发现， 经过 12 个月的重组瘦素-美曲普汀治疗，MSAH 患者代谢指标及组织学参数(除纤维化) 显著改善，常见不良事件包括低血糖和注射部位出现皮疹。有研究指出，瘦素是连接MAFLD 与胰岛素抵抗相互作用的重要细胞因子，其水平与MAFLD 严重程度呈正相关，不过该药目前尚未被推荐用于MAFLD 的治疗。

       参考资料

       [1]王馨雪,宓芳霞,陈达华,等.非酒精性脂肪性肝病的治疗现状和新药研究进展[J].浙江医学,2022,44(20):2221-2226.

       [2]王彩娥,许文涛,宫建,等.非酒精性脂肪性肝病治疗研究进展[J].临床军医杂志,2022,50(09):897-899+903.

       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。