近日，领星与中山大学第一附属医院张弩教授合作撰写学术论文“Circular RNA-encoded oncogenic E-cadherin variant promotes glioblastoma tumorigenicity through activation of EGFR–STAT3 signalling”，发表于“Nature Cell Biology”，IF：20.042。

      研究背景（Background）

      胶质母细胞瘤（GBM）是一种常见的、恶性脑部神经肿瘤，其中约50%的患者携带驱动基因EGFR突变。

      CirRNAs通常代指闭合环状RNAs，已有研究表明部分circRNA能够翻译成蛋白，参与调控神经发育等过程。然而，有关circRNA调控GBM发生的研究较为缺乏。

      本研究中，作者鉴定出胶质母细胞瘤中高表达的环状RNA（circ-E-Cadherin），其编码的蛋白能够特异性激活EGFR-STAT3促进GBM的发生。

      研究结果（Results）

      1，Circ-E-Cad能够翻译成蛋白，且在GBM中高表达

      作者分别通过10组配对的肿瘤组织及癌旁对照组织的转录组测序、核糖体印记测序分析，鉴定出Circ-E-Cad在肿瘤组织及PDO（Patient Derived Organoid）中高表达。同时，circ-E-Cad高表达肿瘤患者生存期更短。

      进一步通过分析，作者发现Circ-E-Cad能够翻译成由254氨基酸组成的蛋白质，其末端由14个特异的氨基酸组成。

      2，Circ-E-Cad参与调控肿瘤的发生

      作者分别在GSCH2S中构建circ-E-Cad过表达细胞系，在GSC387和GSC4121中构建circ-E-Cad敲减细胞系。通过细胞学实验证实circ-E-Cad与肿瘤细胞的干性相关，提示其参与调控了肿瘤的发生。

      3，Circ-E-Cad作为分泌蛋白，其C端与EGFR的CR2结构域结合

      为了探究circ-E-Cad具体的调控机制，作者完成了circ-E-Cad末端蛋白的体外纯化，通过截断体等实验发现其C端能够特异性的结合EGFR的CR2结构域。

      4，Circ-E-Cad是一种不依赖表皮生长因子的激活通路

      已知EGFR能够受到表皮生长因子EGF的刺激，作者分别使用EGF和circ-E-Cad与细胞孵育，发现EGF并不能激活下游STAT3等蛋白磷酸化，而circ-E-Cad则能够激活STAT3的磷酸化，这说明circ-E-Cad是一种不依赖于EGF的信号途径。

      5，靶向Circ-E-Cad能够增强抗EGFR抗肿瘤活性

      最后，作者分别探究了EGFR抑制剂、circ-E-Cad抑制剂的抗肿瘤活性。体内实验结果证实，单独使用circ-E-Cad抑制剂组的抗肿瘤效果明显优于单独使用EGFR抑制剂组。同时，当两种抑制剂同时使用时，具有最好的抗肿瘤活性。

      研究结论（Conclusions）

      本研究中，作者阐述了环状RNA编码的蛋白（circ-E-Cad）通过激活EGFR-STAT3信号通路调控胶质母细胞瘤的发生。此外，circ-E-Cad抑制剂与EGFR靶向药物联合治疗有望成为脑胶质瘤治疗方案。