结直肠癌，又称大肠癌，是原发部位在结肠和直肠部位的恶性肿瘤的总称。据国际癌症研究机构（IARC）公布的2022年全球癌症负担最新数据，结直肠癌全球发病率排名第三，2022年新增193万例，死亡率排名第二，2022年死亡90.4万例。

       MSI-H/dMMR型结直肠癌治疗现状

       微卫星高度不稳定性（MSI-H）是一种因错配修复基因缺陷（dMMR）导致基因组不稳定性的形式，与肿瘤发生密切相关。MSI-H/dMMR在不同瘤种的发生率不同，在子宫内膜癌和结直肠癌中发生率最高，其中结直肠癌中MSI-H/dMMR的发生率达12%～15%。由于MSI-H/dMMR具有高突变率、淋巴细胞浸润多和免疫检查点蛋白高表达的特点，MSI-H/dMMR型结直肠癌通常较难从常规化疗中获益，且预后较差。

       免疫疗法是MSI-H/dMMR型结直肠癌治疗的希望。目前全球监管机构已批准多款免疫疗法治疗MSI-H/dMMR型结直肠癌，其中Opdivo（纳武利尤单抗）于2017年8月被FDA批准用于治疗12岁及以上氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌。此外，Opdivo还于2018年7月被FDA批准联合Yervoy（伊匹木单抗）用于治疗12岁及以上、使用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌。

       Keytruda（帕博利珠单抗）于2020年6月被FDA批准用于MSI-H/dMMR型不可切除或转移性结直肠癌（mCRC）的一线治疗，成为FDA批准的第一个单药一线治疗MSI-H /dMMR结直肠癌的PD-1抑制剂。

       恩维达（恩沃利单抗）于2021年11月在国内被NMPA批准用于治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR型成人晚期实体瘤，包括既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌以及既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤。

       此外，斯鲁利单抗、替雷利珠单抗和普特利单抗均被批准用于MSI-H/dMMR型实体瘤的二线及以上治疗，这其中也包括结直肠癌。

       整体来看，上述免疫疗法绝大部分被批准用于MSI-H/dMMR型结直肠癌的二线及以上治疗，MSI-H/dMMR型结直肠癌一线治疗仅有Keytruda（帕博利珠单抗）。已公布的评估帕博利珠单抗单药对比标准化疗一线治疗MSI-H型转移性结直肠癌的的3期临床研究KEYNOTE-177数据显示：中位研究随访32.4个月，帕博利珠单抗组的ORR为43.8%（Vs化疗组的33.1%），中位PFS为16.5个月（Vs化疗组的8.2个月），PFS2(从随机分组进展到后线治疗出现进展或任何原因死亡的时间)未达到（Vs化疗组的23.5个月）。

       MSI-H/dMMR型结直肠癌在研一线疗法

       MSI-H/dMMR型结直肠癌的一线治疗亟需新疗法。据不完全统计，目前全球还有几款免疫疗法被开发用于MSI-H/dMMR型结直肠癌的一线治疗。其中纳武利尤单抗+伊匹木单抗组合，"O+Y"组合进展较快，已在国内申请上市。

       "O+Y"组合是目前非常火爆的双免疫疗法，目前已获批多项适应症，如一线治疗不可切除或转移性黑色素瘤；一线治疗中高危晚期肾细胞癌；一线治疗EGFR/ALK突变阴性、PD-L1≥1%的晚期NSCLC；二线治疗肝细胞癌；不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤。

       已公布的评估"O+Y"组合对比研究者选择的化疗（mFOLFOX-6或FOLFIRI方案，联合或不联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗）一线治疗MSI-H/dMMR型结直肠癌的3期研究CheckMate-8HW的数据显示：与化疗相比，"O+Y"组合一线治疗MSI-H/dMMR型结直肠癌将疾病进展或死亡风险降低79%。该组合疗法的PFS改善大约从3个月时开始，并贯穿始终。

       普特利单抗（HX008）是乐普生物开发的一款差异化PD-1抗体，其IgG4的Fc区引入S254T/V308P/N434A突变延长半衰期。该药已在国内获批两项适应症：既往接受一线及以上系统治疗失败的MSI-H/dMMR型晚期实体瘤；既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。目前，该药一线治疗MSI-H/dMMR型结直肠癌的临床试验已进入3期阶段。

       阿替利珠单抗是罗氏开发的一款PD-L1抑制剂，也被开发用于一线治疗MSI-H/dMMR型结直肠癌。该药已获批多项适应症，如II-IIIA期NSCLC术后的辅助治疗；联合化疗广泛期NSCLC的一线治疗；不可切除或转移性肺泡软部肉瘤；一线单药治疗PD-L1高表达，且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC。目前，阿替利珠单抗正在开展的３期研究COMMIT旨在评估阿替利珠单抗单药vs. mFOLFOX6+贝伐珠单抗/阿替利珠单抗一线治疗dMMR／MSI-H转移性结直肠癌的疗效和安全性。

       总结

       整体来看，MSI-H/dMMR型结直肠癌后线治疗选择较多，但一线治疗药物有限。目前，仅默沙东的帕博利珠单抗已被批准用于MSI-H/dMMR型结直肠癌的一线治疗，且该疗法获国内外指南推荐。此外，"O+Y"组合、普特利单抗和阿替利珠单抗也被开发用于MSI-H/dMMR型结直肠癌的一线治疗，其中"O+Y"组合已取得积极临床数据，且在国内申请上市。期待MSI-H/dMMR型结直肠癌一线治疗早日迎来新疗法。