结直肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率高。近年来的研究表明，以结直肠癌干细胞为主导的结直肠癌病理过程具有多步骤、多阶段的特点。由于缺乏高度特异性的标记物和复杂的生物学特性，目前尚无针对结直肠干细胞的药物用于临床。铁死亡是一种非凋亡形式的细胞死亡方式，由铁依赖性脂质过氧化物的积累引起。其在形态学、生物化学和遗传学上具有不同于典型坏死、凋亡和自噬的独特特征。研究显示，铁死亡与结直肠癌耐药密切相关，而铁死亡促进剂可以抵抗结直肠癌耐药，例如，药物RSL3可以诱导结直肠癌细胞发生铁死亡。因此，药物开发人员一直在试图寻找促进铁死亡的"有效靶标"和"特 效 药"来应对直肠癌耐药问题。

       图一 Erastin结构式

       近期，研究人员发现SLC7A11是诱导结直肠癌干细胞发生铁死亡的有效靶标，铁死亡促进剂Erastin（结构式如图一所示）是可以通过该靶标有效逆转结直肠癌耐药。

       图二 结直肠癌细胞--肿瘤微球--耐药细胞干性研究

       图图二所示，研究人员首先对结直肠癌细胞--肿瘤微球--耐药细胞的干性进行了比较研究。结果显示，肿瘤微球和耐药细胞的干性标志物ALDH1明显高于普通癌细胞；形成的球体大小明显大于普通癌细胞、数量明显多于普通癌细胞；干性蛋白Sox2和Oct4明显高于普通癌细胞；成瘤能力明显高于普通癌细胞。这些数据表明，肿瘤微球和耐药细胞的干性明显高于普通癌细胞。

       图三 结直肠癌干细胞SLC7A11高表达

       研究人员对结直肠癌干细胞的进一步研究发现，结直肠癌细胞干性越高，则半胱氨酸越高、谷胱甘肽越高，而ROS越低，说明干性越高，抗铁死亡特征越明显。特别的，研究人员发现干性越高，SLC7A11的表达越高，显示SLC7A11可以做为靶向铁死亡来抵抗结直肠癌干细胞的潜在靶标。

       图四 SLC7A11敲除后铁死亡特征

       SLC7A11敲除后发现，敲除后的肿瘤干细胞半胱氨酸明显降低、谷胱甘肽明显降低，而ROS明显上调，肿瘤干细胞生存能力明显降低。显示 SLC7A11敲除后肿瘤铁死亡特征上调。

       图五 SLC7A11敲除后肿瘤干性

       SLC7A11敲除后肿瘤干性研究显示， SLC7A11敲除后干性标志物ALDH1明显下调，球体大小变小，球体数量降低，干性蛋白Sox2和Oct4下调，成瘤能力也明显下降。显示 SLC7A11敲除后肿瘤干性下降。

       图六 Erastin抑制效果及半胱氨酸饥饿实验

       Erastin抑制实验显示，铁死亡促进剂Erastin对干性高的结直肠癌细胞的抑制效果更加明显，Erastin给药后，细胞半胱氨酸含量下降、谷胱甘肽含量下降，ROS含量上调。半胱氨酸饥饿实验显示，半胱氨酸低则癌细胞生存能力低、ROS含量更高、谷胱甘肽含量更低，说明半胱氨酸可以抑制铁死亡。

       图七 Erastin治疗效果

       最后，研究人员发现，Erastin给药后，结直肠癌干性明显下降，干性标志物ALDH1活性明显下降，微球大小下降、数量下降。特别地，研究显示Erastin可以逆转顺铂耐药。

       总地来说，上述研究证明SLC7A11是应对结直肠癌耐药的有效靶标，铁死亡促进剂Erastin可有效促进结直肠癌耐药细胞发生铁死亡，从而达到逆转耐药的治疗效果。这些喜人的结果给未来应对结直肠癌耐药找到了方向，也为结直肠癌药物开发提供了参考。

       参考文献：

       1.Iron Regulates the Warburg Effect and Ferroptosis in Colorectal Cancer. Frontiers in Oncology,2021.

       2.Targeting SLC7A11 specifically suppresses the progression of colorectal cancer stem cells via inducing ferroptosis. European Journal of Pharmaceutical Sciences,2020.