布洛芬是一款非甾体抗炎镇痛药，其具有较好的抗炎、镇痛、解热作用，临床上被广泛用于头痛、神经痛、周围神经病、风湿性类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎等疾病的治疗，近期做为新型冠状病毒感染发热疼痛症状的控制药物而备受关注。在此，带大家一起来梳理一下布洛芬制备工艺。

       布洛芬的经典合成工艺如图1所示。Boots Pure制药公司在1961年开发布洛芬时，采取了图1所示的6步合成法，该工艺使用在制备中间体4的过程中使用到了有毒的氯化铝来催化傅克酰基化反应。1992年，Hoechst公司开发的工艺使用可回收的氟化氢来替代氯化铝，傅克酰基化反应步骤进行了优化。此外，使用一个简单的一氧化碳插入反应来完成布洛芬的制备，没有涉及额外的水解和脱水反应。通过三步反应，即实现了布洛芬的大量制备。但随着布洛芬的需求不断扩大，研究人员仍然没有停止对该药物的更优工艺探索。

       图1 布洛芬经典合成工艺

       图2是布洛芬连续流合成工艺路线，该合成工艺采用了碘介导的1,2-芳基迁移反应。傅克酰基化反应使用三氟磺酸做为催化剂来替代氯化铝，以便于连续流合成；碘介导的1,2-芳基迁移反应研究发现，该条件可以将底物酮9定量转化为甲酯10；最后，甲酯水解即可完成布洛芬的制备。该工艺可以在10分钟内完成布洛芬的制备，总收率为68%，具有简单、高效的特点。

       图2 布洛芬连续流合成策略

       大量的工艺研究以苯乙烯14做为原料来合成布洛芬。如图3所示，该工艺以苯乙烯14做为原料，在氯化亚铁的催化下实现二氧化碳插入反应，成功实现了布洛芬的制备。但该工艺中存在二氧化碳区域选择性杂质16。后续研究人员相继探索了Cp2TiCl2、NiBr2等催化剂以及不同的配体、溶剂条件来优化该步骤，但未取得实质性进展。

       图3 以苯乙烯14做为原料合成布洛芬

       通过与二氧化碳的直接电化学反应，实现季铵盐的羧化反应策略如图4所示。虽然这种转化具有类似的反应途径，但其特点是苄基溴化物22的季溴化铵23与二氧化碳电化学偶联，没有进一步的金属催化剂、复合配体或外部还原剂。由于电压装置是可再生的，这种类型的转换可以为非甾体抗炎药的绿色合成提供一个解决方案。

       图4 电化学反应策略

       2019年，研究人员通过光催化苄基C-H活化进行二氧化碳直接插入。如图5所示，光催化策略使用化合物24为原料，在光催化下进行二氧化碳插入得到布洛芬，该工艺的不足在于会产生区域选择性副产物25，而且产率较低（36%），有待进一步优化。药物分子萘普生骨架可以在该条件下选择性地获得，因为它只有一个苄基碳。

       图5 布洛芬的光催化合成工艺

       图6是另外一种布洛芬合成工艺。该工艺使用酮4做为原料，首先将羰基转换成末端烯烃27；而后经过氧化得到中间体28；中间体28通过Appel反应转换成异构醛29，优化后产率可以达到92%，最后通过醛的氧化反应得到目标产物。该路线的的路线相对较长。

       图6 Appel反应合成策略

       研究人员曾报道用选择性芳香偶联方法来实现布洛芬的合成。如图7所示，研究人员使用芳香族卤化物30与有机锌31在金属钯催化下偶联得到中间体32，而后经过与有机锌化合物再次偶联，并水解得到目标产物。该工艺路线所涉及的反应简单、其实原料廉价易得；但该工艺路线需要反复使用到复杂的配体和金属催化剂，阻碍了该工艺的进一步使用。

       图7 选择性芳香偶联策略

       此外，研究人员还成功使用芳香族炔烃的氰基加成反应进行布洛芬的合成。如图8所示，原料炔33与氰基供体化合物4-氰基吡啶N-氧化物34反应，并经过硼氢化钠还原得到化合物35；化合物35通过水解即可得到目标产物。该方法产率高，但需要使用过量的试剂，比如Zn，因此还需要进一步优化。

       图8 炔烃-氰基策略

       虽然目前市面上使用的布洛芬为外消旋体，但研究发现(S)-布洛芬具有更好的疗效。因此，研究人员近期也对其不对称合成工艺进行了探索。如图9所示，研究人员使用苯乙烯27为原料，在金属钯、手性配体催化下，实现不对称加成反应，以90%的ee值得到手性中间体37；而后在硫酸催化下实现酰胺水解得到手性纯的(S)-布洛芬。

       图9 (S)-布洛芬不对称合成工艺

       由上述可见，研究人员采取了诸多策略来进行布洛芬的合成，主要包括连续流合成、光催化合成、电催化合成等。近期，研究人员还开发了(S)-布洛芬的手性合成工艺。随着研究的深入，布洛芬的制备工艺必然还会继续发展。

       参考文献：

       1.Recent Advances in the Synthesis of Ibuprofen and Naproxen, Molecules 2021, 26, 4792;

       2.张霄鹏,徐志.布洛芬的合成及应用研究进展[J].国外医药(抗生素分册), 2020, 41(05): 404-410.