在生物体的天然免疫防御体系中，NLRP3炎性小体作为多蛋白复合物的核心组成部分，其激活与多种炎症性疾病的发生发展密切相关。近年来，随着对NLRP3炎性小体研究的不断深入，科学家们逐渐揭示了其复杂的激活机制及其在疾病中的关键作用。近期，有研究发现传统中药土木香的主要活性成分——土木香内酯，具有显著抑制NLRP3炎性小体异常激活的潜力，为炎症性疾病的治疗提供了新的思路。
1.天然免疫与NLRP3炎性小体
天然免疫是生物体对抗病原体入侵的第一道防线，它通过模式识别受体（PRRs）检测病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs），从而触发一系列免疫反应。NLRP3作为NOD样受体（NLRs）家族的重要成员，其激活是这一过程的关键步骤。NLRP3炎性小体由NLRP3受体蛋白、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和pro-caspase-1组成，当受到内外源刺激时，该复合物组装激活，促进caspase-1的活化及IL-1β、IL-18等促炎细胞因子的释放，进而引发炎症反应。
2.土木香内酯：传统中药的现代发现
土木香（Inula helenium L.）作为一种常用的中药材，在中国临床上已有悠久的应用历史，广泛用于治疗各种炎症性疾病。然而，其活性成分土木香内酯（Alantolactone，简称Hel）的具体作用机制尚不明确。新的研究证实，土木香内酯在抑制NLRP3炎性小体激活方面具有独特作用。
图一 土木香内酯抑制NLRP3炎性小体激活
研究团队通过建立体外抗焦亡活性筛选体系，从众多天然产物中筛选出土木香内酯作为NLRP3的有效抑制剂。进一步研究发现，土木香内酯通过与NLRP3蛋白的NACHT结构域结合，抑制了NLRP3与有丝分裂激酶-7（NEK7）之间的相互作用，从而阻断了NLRP3炎性小体的组装和激活过程。这一发现不仅阐明了土木香内酯的抗炎机制，也为开发新型NLRP3抑制剂提供了重要的理论依据。
3.实验验证与机制探索
为了验证土木香内酯的抗炎效果，研究团队进行了一系列体内外实验。体外实验表明，土木香内酯能够显著抑制多种刺激物（如尼日利亚菌素、ATP等）诱导的NLRP3炎性小体激活，减少caspase-1的活化及IL-1β、IL-18的分泌。同时，土木香内酯对NLRC4和AIM2等其他炎症小体无显著影响，显示出良好的选择性。
体内实验中，研究团队利用小鼠模型评估了土木香内酯对痛风性关节炎和急性肺损伤等炎症性疾病的治疗效果。结果显示，土木香内酯能够显著减轻小鼠的炎症反应和组织损伤，验证了其在临床应用中的潜力。
图2 α,β-不饱和羰基单元是土木香内酯关键抗炎药效团
研究团队还进一步探讨了土木香内酯抑制NLRP3炎性小体激活的具体机制。他们发现，土木香内酯中的α,β-不饱和羰基单元通过共价结合NLRP3蛋白NACHT结构域中的关键半胱氨酸位点，从而破坏了NLRP3与NEK7之间的相互作用。这一过程是NLRP3炎性小体组装和激活的关键步骤，土木香内酯的干预有效阻断了这一过程，进而抑制了下游炎症反应的发生。
4.小结
当前，针对NLRP3炎性小体的抑制剂在炎症性疾病治疗中展现出巨大潜力，但已开发的药物如MCC950等因存在肝细胞毒性等问题，限制了其临床应用。土木香内酯作为一种天然产物，不仅具有良好的抗炎效果，还具备较高的安全性和有效性。因此，土木香内酯及其衍生物有望成为新型NLRP3抑制剂的重要候选药物，为炎症性疾病的治疗带来新的希望。
新的研究揭示了土木香内酯在抑制NLRP3炎性小体激活方面的独特作用及其分子机制。这一发现不仅为传统中药土木香的临床应用提供了科学依据，也为开发新型抗炎药物开辟了新的途径。随着研究的深入，土木香内酯及其衍生物有望在炎症性疾病的治疗中发挥重要作用，为人类健康事业贡献新的力量。
参考文献：
1.Roles and mechanisms of NLRP3 in influenza viral infection. 2023.
2.Helenine blocks NLRP3 activation by disrupting the NEK7-NLRP3 interaction and ameliorates inflammatory diseases. 2024.
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