胆囊癌属于常见胆道恶性肿瘤，其发病率位于消化道恶性肿瘤第6位，主要由胆囊结石、胆囊息肉样病变、胆囊慢性炎症等原因引起。胆囊癌具有侵袭性高、预后差的特点，总体中位生存期为6个月，5年生存率不到10%。目前，治愈胆囊癌唯一可行的办法是根治性手术切除，但大多数病人临床诊断时已处于中晚期，失去了根治性手术切除的时机。近年来，胆囊癌小分子靶向治疗为胆囊癌患者带来了新的希望，各种新型分子靶向药物相继进入临床试验及应用阶段，让我们一起来看一看。

       1.小分子化疗方案

       Ⅲ期研究ABC-02公布后，吉西他滨+顺铂（GC，图一）联合方案一直是不可切除胆道肿瘤的一线治疗方案。该联合方案相较于吉西他滨单药治疗，将晚期胆道肿瘤病人的中位PFS和中位OS分别从5.0个月和8.1个月延长到了8.0个月和11.7个月。近年来，经过临床应用的发展，许多基于该联合化疗方案的进展期胆囊癌病人转化成功后进行手术切除的病例报道，部分病例甚至可以达到早期胆囊癌根治性切除的预后水平。一项多中心回顾性临床研究纳入24例不可切除胆道恶性肿瘤病人（包含10例胆囊癌），经GC方案转化治疗后20例（83%）病人完成R0切除，其5年生存率达38.2%，中位OS达34.3个月。

       图一 吉西他滨+顺铂

       2.靶向EGFR的胆囊癌小分子药物

       EGFR是由原癌基因ERBB1编码的跨膜蛋白，其与配体结合后会激活下游相关基因，从而调控细胞增殖、分化和凋亡等。胆囊癌的全外显子测序显示，36.8%的样本中检出ErbB及其下游基因发生突变。其他的独立研究中也显示44%~77%的胆囊癌病人中存在EGFR过表达，且EGFR过表达与患者预后不良呈正相关。

       图二 阿法替尼（Afatinib）

       靶向EGFR开发的胆囊癌靶向小分子药物主要有吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和阿法替尼（Afatinib）。目前，应用阿法替尼辅助治疗可切除胆囊癌方案已经进入Ⅱ期临床研究。

       3.靶向HER-2的胆囊癌小分子药物

       HER-2又称为ErbB2，是EGFR家族的成员，HER-2/HER-3相互作用可致下游信号激活,调控细胞增殖、分化和凋亡[13]。一项对胆囊癌进行全外显子测序的结果中发现ERBB2和ERBB3突变的频率为7%~8%,同时ERBB2/ERBB3突变的病人表现出较差的预后[14]。

       图三 来那替尼（Neratinib）

       靶向HER-2开发的胆囊癌靶向小分子药物主要有来那替尼（Neratinib）。有临床研究纳入的25例胆道恶性肿瘤病人中，4例（3例胆囊癌病人）达到部分缓解，客观缓解率为16%，中位无进展生存期为3.7个月，中位生存期为9.8个月,临床获益率为28.0%。这些结果提示，来那替尼可治疗HER-2突变的晚期胆道恶性肿瘤病，特别是对胆囊癌患者疗效较好。

       4. 靶向VEGF的胆囊癌小分子药物

       VEGF（血管内皮 生长因子）包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子，该通路的激活能刺激新血管生成和新淋巴管生成。研究显示，胆囊癌患者血清中VEGF-A显著升高，VEGF-A可以促进血管生成、细胞增殖、侵袭和抑制胆囊癌细胞凋亡。此外，研究显示VEGF-C血清水平升高与胆囊癌的组织表达、淋巴结转移和病人总生存率降低有关。

       图四 仑伐替尼、阿帕替尼、瑞戈非尼和索凡替尼

       目前，靶向VEGF开发的胆囊癌靶向小分子药物主要有仑伐替尼（Lenvatinib）、阿帕替尼（Apatinib）、瑞戈非尼（Regorafenib）和索凡替尼（Sulfatinib）等。

       一项Ⅱ期临床试验研究了26例仑伐替尼（Lenvatinib）用于吉西他滨治疗方案失败的晚期或转移性胆道恶性肿瘤（含10例胆囊癌）病人，结果显示中位无进展生存期和总生存期分别为3.2个月和7.4个月，仑伐替尼效果良好，可以做为不可切除胆道恶性肿瘤的二线治疗。关于阿帕替尼（Apatinib）的一项回顾性研究发现，28例既往全身治疗后进展的晚期或复发性胆道恶性肿瘤病人（含胆囊癌9例），在接受了阿帕替尼单药或联合治疗后，中位无进展生存期和总生存期分别为4.32个月和6.2个月，客观缓解率和疾病控制率分别为1.4%和75.0%。提示阿帕替尼单药或联合治疗可改善此类病人的无进展生存期。其次，瑞戈非尼（Regorafenib）和索凡替尼（Sulfatinib）也已在临床上证明可以使胆囊癌获益。

       5. 靶向MAPK的胆囊癌小分子药物

       MAPK信号通路在细胞增殖、凋亡和代谢过程中发挥重要作用。MAPK通路靶标MEK/ERK在胆囊癌中的作用已经得到相对证实，MEK1/2抑制剂曲美替尼（Trametinib）和比美替尼（Binimetinib）以剂量依赖性方式抑制胆囊癌细胞的增殖、迁移和侵袭，可在体内和体外层面诱导胆囊癌细胞凋亡。

       图五 曲美替尼（Trametinib）和比美替尼（Binimetinib）

       有临床研究使用曲美替尼（Trametinib）治疗20例吉西他滨治疗无效的晚期胆道恶性肿瘤病人（含8例胆囊癌），中位无进展生存期为10.6个月，1年总生存率为20%。此外，口服MEK1/2抑制剂比美替尼（Binimetinib）在胆囊癌治疗上的作用也已经被临床证实，单用和联用（比美替尼+卡培他滨）均可使患者获益。

       6. 靶向PI3K和mTOR的胆囊癌小分子药物

       PI3K/PKB/mTOR通路可以刺激细胞增殖和存活，大多数分子改变影响PI3K突变和PKB和mTOR的扩增或异常表达，以及影响PTEN基因突变。4%~16%胆囊癌患者存在影响PI3K/PKB/mTOR通路的分子改变，4%~51%的胆囊癌患者存在PTEN基因突变。

       图六 库潘尼西、依维莫司和西罗莫司

       库潘尼西（Copanlisib）是一种选择性PI3K抑制剂，其对于胆道恶性肿瘤的疗效已获得临床验证。mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）和西罗莫司（Sirolimus）在胆囊癌上的疗效较好，依维莫司作为初治晚期胆道肿瘤一线治疗的疾病控制率为48%，中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为9.5个月。

       7.小结

       胆囊癌是一种恶性程度极高的胆道恶性肿瘤，早期不易诊断且进展迅速，早期即可发生淋巴转移，多数患者确诊时已是晚期，预后非常差。虽然目前针对胆囊癌的治疗方式很多，也取得了一定疗效，但胆囊癌总体预后不理想。因此，早发现、早治疗尤为重要。

       胆囊癌的发生发展过程中存在癌基因或抑癌基因的异常表达，靶向这些基因的小分子靶向疗法是当前胆囊癌研究的热点。未来可以探索更多胆囊癌的靶标，针对这些靶标开发精准化疗法。同时，可以探索分子靶向药物联合传统化疗来治疗胆囊癌。在现有疗法尚差强人意的背景下，分子靶向药物的发展为胆囊癌患者带来了新的生命曙光。