近日，维亚臻宣布其VSA001针对中国家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的3期临床试验（CTR20231418/NCT05902598）取得积极顶线数据，达到主要疗效终点和所有关键次要终点。
该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期临床试验，试验中37名FCS患者随机接受每3个月一次，持续12个月的VSA001 25mg、50mg或安慰剂皮下注射治疗。结果显示：（1）与安慰剂组相比，第10个月接受25 mg和50 mg VSA001治疗FCS患者的空腹血清甘油三酯水平相较于基线的降幅分别达到86%和89%，达到研究主要终点；（2）第12个月接受25mg和50mg VSA001治疗FCS患者的空腹血清甘油三酯水平相较于基线的降幅分别达到72%和79%；（3）第10个月接受25 mg和50 mg VSA001治疗的FCS患者血清载脂蛋白C3(APOC3)中位值相较于基线降低幅度分别达到93%和92%；(4)第10个月，VSA001 25mg 治疗组中90%的FCS患者空腹血清甘油三酯水平降至500 mg/dL以下；（5）VSA001安全性良好，VSA001治疗组和安慰剂组经历治疗相关不良事件(TEAEs)的患者例数相似，且VSA001治疗组中严重不良事件的发生率低于安慰剂组。
FCS是一种严重的罕见遗传疾病，通常由多种单基因（例如LPL、GPIHBP1、APOC2、APOA5或LMF1）的功能缺失突变或复合/双重杂合突变引起。该病通常导致空腹TG水平极度升高（880 mg/dL以上），而严重TG升高可导致多种临床疾病及严重并发症，如急性胰腺炎、动脉粥样硬化、2型糖尿病、肥胖、肝脂肪变性和慢性肾病等。目前，FCS治疗选择有限。
VSA001（ARO-APOC3，Plozasiran，普乐司兰）是Arrowhead Pharmaceuticals开发的一种同类首 创RNA干扰（RNAi）疗法，旨在减少载脂蛋白C-III（APOC3）的产生。APOC3是富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）的组成部分，也是甘油三酯代谢的关键调节因子，其通过抑制脂蛋白脂酶对TRLs的分解以及肝脏中肝脏受体对TRLs残余物的摄取，导致血液中的甘油三酯水平升高。VSA001通过降低APOC3水平，减少甘油三酯并将脂质调节到正常水平。
2022年4月，维梧资本与Arrowhead Pharmaceuticals合资成立维亚臻，Arrowhead Pharmaceuticals将包括VSA001在内的4款RNAi疗法的中国开发和商业化权益授予维亚臻。
针对FCS，VSA001曾被FDA授予突破性疗法、孤儿药和快速通道认定，被EMA授予孤儿药认定。在国内，VSA001被CDE授予突破性疗法和优先审评认定。目前，VSA001治疗FCS的上市申请正在美国和国内接受审查，其中在美国的PDUFA日期为2025年11月18日。此次VSA001治疗中国FCS患者3期临床试验的成功将为其在国内获批上市再添新证据。
除了FCS，VSA001还有望用于治疗严重高甘油三酯血症（SHTG）和混合性高脂血症等疾病。已公布的临床试验结果显示：VSA001可减少SHTG、混合性高脂血症患者的甘油三酯和多种致动脉粥样硬化脂蛋白。目前，VSA001治疗SHTG的3期临床试验正在进行中。
维亚臻其他在研管线
除了VSA001，维亚臻还有两款在研药物，即VSA003和VSA006。其中VSA003是一款靶向ANGPTL3的创新小干扰RNA（siRNA）药物，其通过LDLR非依赖性和依赖性双重降脂机制，有效降低纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者LDL-C水平。2024年1月，VSA003被CDE授予针对HoFH的突破性疗法资格。目前，VSA003治疗中国青少年和成人HoFH的3期临床试验正在进行中。若顺利，VSA003有望成为全球首个获批针对ANGPTL3靶点的小核酸药物。
VSA006是一款靶向肝细胞内羟基类固醇17-β脱氢酶13（HSD17β13）的siRNA药物。全基因组关联研究表明，HSD17β13的功能缺失基因突变可降低非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者从肝炎进展为肝纤维化或肝癌的风险。已完成的临床研究结果显示：VSA006可显著降低肝脏HSD17β13 mRNA和蛋白水平，同时有效降低患者丙氨酸转氨酶（ALT）水平。而且，VSA006治疗耐受性良好，无治疗相关严重不良事件或停药。
APOC3靶点进展
APOC3，即载脂蛋白C3，是APOC家族中含量最丰富的一类，主要在肝细胞中表达。在血液循环中，APOC3与富含甘油三酯的脂蛋白(TRLs)(由来自肠道的CM和来自肝脏的VLDL组成)和HDL结合。而且，还有少量APOC3与LDL结合。而APOC3在这些脂蛋白之间的分布取决于个体的代谢状态，在空腹、餐后以及血浆甘油三酯水平正常和高甘油三酯血症的受试者中存在差异。
研究发现，APOC3可通过抑制脂蛋白脂酶（LPL）活性来增加血浆甘油三酯水平，并通过干扰LDLR和低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1)对TRLs及其残余物的清除来增加甘油三酯和胆固醇水平。TRLs清除率的降低与血浆APOC3水平的升高密切相关，APOC3可作为降低血脂异常和心血管疾病（CVD）风险的新兴治疗靶点。
据不完全统计，目前全球监管机构批准两款APOC3靶向药，即Waylivra（volanesorsen）和Tryngolza（olezarsen）。其中Waylivra是Ionis设计、Akcea和Ionis共同开发的一款靶向APOC3的反义寡核苷酸药物。2019年5月，该药获EC有条件上市许可，作为FCS成年患者控制饮食之外的辅助疗法，这些患者患有遗传性FCS，并且有高风险出现胰腺炎并发症，对饮食控制和甘油三酯降低治疗的反应不良。据悉，2024年Ionis公司Tegsedi®(inotersen，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病) 和Waylivra®(volanesorsen)销售额合计3400万美元，较2023年3500万美元有所下降。
Tryngolza也是Ionis研发的一款靶向APOC3的反义寡核苷酸，2024年12月被FDA批准作为饮食控制的辅助治疗，以降低FCS成人患者的甘油三酯（TG）。
此外，目前全球还有几款在研APOC3靶向药，如RBD5044、STP125G。其中RBD5044是一款基于瑞博生物RIBO-GalSTARTM肝靶向技术平台开发的针对APOC3的siRNA药物，其通过siRNA介导APOC3基因沉默，能够高效、精准且持久地降低血浆中APOC3蛋白水平。在严重高甘油三酯血症患者中，RBD5044还可能通过抑制APOC3和降低血浆甘油三酯水平，减少急性胰腺炎复发。2024年10月，RBD5044获欧盟批准在高脂血症患者中开展2期临床试验。
STP125G 是第二款基于圣诺医药专利 GalAhead™ mxRNA 技术的 siRNA 治疗药物，以APOC3为靶点，用于治疗心血管疾病。
总结
作为降低血脂异常和心血管疾病（CVD）风险的新兴治疗靶点，APOC3靶点已有两款药物获批上市，这两款药物均由Ionis研发，被批准用于治疗FCS。Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻的VSA001治疗FCS的上市申请正在美国和国内接受审查。若顺利，VSA001有望成为第三款获批上市的APOC3靶向药。此外，我国瑞博生物和圣诺医药也积极布局APOC3靶点。
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