2月19日，石药集团附属公司石药巨石与Radiance Biopharma签订独家授权协议，授权后者在美国、欧盟、英国、瑞士、挪威、冰岛、列支敦士登、阿尔巴尼亚、黑山、北马其顿、塞尔维亚、澳大利亚和加拿大（下称：该地区）开发和商业化SYS6005的权利。据协议，石药巨石将收取1500万美元的首付款，并有权收取最高1.5亿美元的潜在开发及监管里程碑付款及最高10.75亿美元的潜在销售里程碑付款，以及收取根据该产品于该地区的年度销售净额计算的分层销售提成。
SYS6005是利用石药集团专有的酶催化定点抗体偶联技术开发的一款单克隆抗体药物偶联物，其能将有效的有丝分裂抑制剂MMAE靶向性地导向ROR1表达的癌细胞，而连接子的稳定性有助于将高浓度的MMAE送达肿瘤中，并同时通过减少不良的全身暴露量而将副作用减低。
临床前研究显示：SYS6005对多种癌症均有较好的抗肿瘤作用。2024年12月，该药在国内获批临床，用于治疗晚期恶性肿瘤。
ROR1靶点进展
ROR1，即酪氨酸激酶样孤儿素受体1 ，最初因发现时配体未知被视为孤儿受体，后证实其通过与Wnt家族蛋白结合并激活来发挥功能，在细胞间通讯、细胞内信号传导以及细胞增殖、分化、转移和存活的调控中具有重要作用。
ROR1主要通过非典型Wnt信号通路发挥作用，与Wnt5a结合后激活NF-κB信号通路，激活的ROR1/Akt/p65通路会促进促炎因子（如IL-6）的分泌，推动肿瘤细胞的迁移、侵袭、上皮-间质转化（EMT）和肿瘤转移。而且，多项研究发现ROR1的表达与YAP / TAZ转录的激活相关联，从而增强肿瘤发生和化学耐药性。
ROR1在人正常组织中低表达或不表达，但在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺腺癌等多种恶性肿瘤或组织中高表达。而且，在多种癌症中，ROR1的高表达与肿瘤的恶性程度及患者预后不良相关。
ROR1被认为是肿瘤药研发的潜力靶点，目前全球药企针对该靶点已开发出多款新药，其中Zilovertamab和Zilovertamab vedotin进展较快，其中Zilovertamab vedotin（MK-2140）是默沙东2020年收购VelosBio获得的一款ROR1靶向抗体偶联药物（ADC）。
已公布的Zilovertamab Vedotin联合R-CHP化疗方案一线治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤（DLBCL）的2期临床试验结果显示：1.75mg/kg和2.25mg/kg剂量组的CR分别为100%，2.0mg/kg的CR略低，为93.3% 。截至数据统计时，全部患者还未达到中位缓解持续时间（DOR）。安全性方面，58%的患者出现3-4级治疗相关不良事件，11%的患者出现严重的治疗相关不良事件，1.75mg/kg组所有患者均完成了治疗，而2.25mg/kg和2.0mg/kg剂量组分别有1例患者停药。
Zilovertamab是Oncternal Therapeutics开发的一款高亲和力IgG1人源化ROR1靶向单抗，被开发用于治疗MCL、CLL、乳腺癌等。2020年6月，该药被FDA授予治疗MCL、CLL和小淋巴细胞淋巴瘤的孤儿药资格。不过，2023年4月，Oncternal Therapeutics取消了Zilovertamab的优先级，关闭了其针对MCL的3期临床和1/2期临床。
在研ROR1靶向药药物类型多样，ADC为主。其中BR111是全球第一个申请临床的抗ROR1双表位ADC，其采用博锐生物新一代CysXTM不可逆定点偶联技术平台，将靶向ROR1双表位的抗体与小分子毒素艾日布林偶联。
临床前研究显示：BR111在多种动物模型中展示比临床同类分子更优异的体内抗肿瘤药效，并具有更好的安全性。而且，BR111还能诱导旁观者效应，并在肿瘤微环境中发挥免疫激活作用，具有与包括靶向药物和免疫疗法在内的多种药物联用的潜力。
STRO-003将抗ROR1人IgG1抗体SP11285使用位点特异性偶联技术连接到ß-葡萄糖醛酸六肽连接子有效载荷上，实现了8的药物抗体比（DAR）。临床前模型显示：STRO-003在TNBC和肺癌的异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤活性和免疫调节特性；在一组NSCLC PDx模型中，包括ROR1低表达的模型，STRO-003引发了显著的抗肿瘤抑制；在食蟹猴进行的非临床安全性研究中，STRO-003耐受性高达45 mg/kg，无血液学毒性或组织特异性病变迹象。
2024年4月，益普生和 Sutro Biopharma签署许可协议，获得STRO-003的全球开发和商业化权利，交易总金额高达9亿美元。
CS5001是一种新型ROR1靶向ADC，具有吡咯并苯二氮卓（PBD）前药的独特设计，已在几种临床前癌症模型中证明具有完全的肿瘤抑制作用，并展示出良好的血清半衰期及药代动力学特征。
2020年10月，基石药业与LigaChem Biosciences达成授权协议，获得CS5001在韩国以外的全球其他地区的独家开发和商业化授权。基石药业在2024年ASCO上公布的首次人体研究最新数据显示：CS5001在不同剂量水平、对于多线经治的晚期实体瘤和淋巴瘤均能表现出良好的耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。
ROR1靶向CAR-T疗法和双抗进展较慢，其中CAR-T疗法进展不顺，LYL797和ONCT-808因临床试验中出现死亡案例终止研发。
总结
ROR1是肿瘤药研发的潜力靶点，国内外药企积极布局。整体来看，在研ROR1靶向药药物类型比较多样，研发进度上Zilovertamab vedotin进展最快，目前已处于3期临床，且已公布的临床效果优异，但安全性有点令人担忧。我国药企也积极布局ROR１靶点，而布局手段除了从外部引进，就是自主研发。而石药集团作为自主研发的代表，其SYS6005顺利出海。期待未来ROR1靶点早日迎来重大突破，造福相关肿瘤患者。
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