在2024年12月的第66届美国血液学学会（ASH），默沙东首次宣布，旗下针对受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）靶点的ADC——zilovertamab vedotin，在一项II期临床试验中取得积极结果。
研究数据显示，zilovertamab vedotin在1.75 mg/kg剂量组中，联合利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（R-CHP）治疗先前未经治疗的弥漫性大b细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，实现了100% 的完全缓解（CR）率。
该研究结果的公布，使得ROR1靶点新药研发重见曙光。Zilovertamab vedotin有哪些值得关注的地方？
Zilovertamab vedotin过硬的临床数据
Zilovertamab vedotin最初开发者为VelosBio公司，2020年，默沙东以27.5亿美元收购该公司，从而获得Zilovertamab vedotin。该ADC产品由靶向ROR1的单克隆抗体与甲基澳瑞他汀E（MMAE）连接而成。
在名为WaveLINE-007的II期临床试验中，评估了不同剂量zilovertamab vedotin联合R-CHP治疗先前未治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的疗效与安全性。研究根据给药剂量的不同，共分为3个治疗组（1.75 mg/kg、2.0 mg/kg、2.25 mg/kg），所有患者的中位随访时间为17.6个月。
结果显示，完全缓解率（CR）分别为：1.75 mg/kg剂量组100%（n=15），2.0 mg/kg剂量组93.3% (n=14) ，2.25 mg/kg剂量组100% (n=6)。治疗结束时总完全缓解率为97.2%。由于2.0 mg/kg和2.25 mg/kg剂量组均有一例患者停药，所以最佳剂量确定为1.75 mg/kg。
在安全性方面，所有患者中有11%（n=4）发生严重治疗相关不良事件(TRAEs)，58%（n=21）的患者发生了3-4级TRAE，其中最常见的是中性粒细胞减少症、恶心、贫血和腹泻。
WaveLINE-007研究中100%的CR率，令人惊叹。那么，ROR1是一种什么样的靶点？针对ROR1靶点药物研发有哪些进展？
ROR1研发进行时
ROR1是一种跨膜受体酪氨酸激酶蛋白。在胚胎发育时，它通过介导Wnt信号通路的信号传递，在多种生理过程中发挥重要作用，其中包括调节细胞分裂、增殖、迁移、和细胞趋化性等。虽然在胚胎和婴儿发育阶段，ROR1高度表达，但是它的表达水平在儿童和成人阶段显著下降。然而，ROR1的表达在多种血液癌症和实体瘤中显著提高。其中高度表达ROR1的血液瘤包括B细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL），急性淋巴细胞白血病（ALL），非霍奇金淋巴瘤（NHL）等。在实体瘤中，表达ROR1的癌症类型包括结肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种癌症。
鉴于此，该靶点受到药企的诸多关注。2024年上半年，国内基石药业公布了旗下ROR1 ADC产品CS5001，单药治疗晚期淋巴瘤的临床安全性和疗效数据。CS5001使用肿瘤特异激活的吡咯并苯二氮卓（PBD）前毒素载荷（Payload）和连接子（linker）。这一设计使得CS5001只在被肿瘤细胞内吞后，其连接子才能被特异性酶切割，释放PBD前毒素，继而PBD前毒素在肿瘤细胞内被激活，从而杀死肿瘤细胞。这种连接子加前毒素的“双控”机制有效地减少与传统PBD载荷有关的毒性问题，而获得更大的安全窗口。
临床前研究表明CS5001在多种实体瘤和血液瘤中拥有巨大的临床开发潜力和广泛的应用前景。
在2024 ASH会议上，基石药业公布了CS5001全球 Ia/Ib 期首次人体研究中针对晚期淋巴瘤的最新安全性和有效性数据。结果显示，疗效方面：CS5001 在所有剂量水平、针对所有可评估的晚期 B 细胞淋巴瘤患者的ORR达到 43.5%；针对晚期HL的 ORR 达 60.0%。针对晚期NHL的ORR达 50.0%。
安全性方面：未观察到剂量限制性毒性（DLT），且未达到最大耐受剂量（MTD）。最常见的不良事件是贫血等。
除基石、默沙东之外，在ROR1 ADC研发上，NBE-Theraprutics的NBE-002 正在进行I/II 期临床试验。NBE-002由人源化抗体(huXBR1-402)与蒽环类药物PNU-159682的衍生物组成。公开资料显示，NBE-002在乳腺癌、肺腺癌、卵巢癌和肉瘤的患者源性异种移植模型中显示出显著的抗肿瘤活性。
除了ADC之外，CAR-T也是ROR1的主要研发方向。Oncternal公司的ONCT-808是首个公布临床数据的ROR1 CAR-T，也是全球进度最快的ROR1 CAR-T项目之一。被开发用于治疗复发/难治性（R/R）侵袭性B细胞恶性肿瘤。
I/II期剂量递增研究显示，在初始剂量队列中（1x106 cell/kg），通过FDG PET-CT，3名患者中有2名实现了完全代谢缓解(CMR)，第3名患者获得部分缓解（PR）。然而在第二剂量水平中，首位患者经历了5级不良事件导致的死亡。
目前，据clinicaltrials网站信息，ROR1 CAR-T临床在研项目还有国内北恒生物的RD14-01、Lyell Immunopharma的LYL797、Precigen的PRGN-3007等。这些项目都是2022年后启动的临床。
另外，关于ROR1创新药的布局还有双抗、多抗，以及小分子抑制剂。Noval Gen的NVG-111是一种人源化、靶向ROR1/CD3的双特异性抗体，其通过与ROR1膜近端卷曲结构域中的膜近端表位结合并重定向T细胞活性，引发强效肿瘤杀伤作用。Emergent Biosolutions的APVO-425也是一款ROR1/CD3双抗，处于临床研发阶段。
国内百利药业的GNC-035是一款四特异性抗体，同时靶向ROR1/PD-L1/CD3/4-1BB/。在分子结构中同时有激活T细胞的第一信号（抗CD3）和第二信号（抗4-1BB）的结构域，还有靶向肿瘤抗原的抗ROR1结构域，以及克服PD-L1介导的肿瘤杀伤逃逸的抗PD-L1结构域，可通过形成肿瘤特异性激活微稳态，靶向ROR1阳性和/或PD-L1阳性的肿瘤细胞，造成肿瘤的靶向免疫杀伤。
ROR1作为一个有吸引力的肿瘤治疗靶点，曾经非常火热，引来海外大药企重金入场，但是其成药性一直没有得到有效验证，zilovertamab vedotin的惊艳临床数据，无疑为ROR1靶点研发带来了曙光。
参考来源：
1. https://www.merck.com/news/mercks-investigational-zilovertamab-vedotin-in-combination-with-r-chp-demonstrates-complete-response-rate-of-100-at-1-75-mg-kg-dose-in-phase-2-trial-of-previously-untreated-patients-with-diff/.
2. First-in-human phase 1 study of a ROR1 targeting bispecific T cell engager (NVG-111) shows evidence of efficacy in patients with relapsed/refractory CLL and MCL. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):7535. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.7535.
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