眼睑浮肿、眼球突出、畏光流泪……这是甲状腺眼病（TED）患者常见症状，在受到这些症状困扰的同时，激素治疗带来的精神、容貌焦虑，更是让患者苦不堪言。甲状腺眼病，这一在国内发病率介于0.1%至0.3%的具有庞大患者群体的疾病，多年来却面临着无新药上市的困境。如今，希望的曙光正在出现。近日，信达生物用于TED治疗的替妥尤单抗在国内获批上市（商品名：信必敏），这是一款重组抗胰岛素样生长因子1受体（IGF - 1R）抗体，是中国唯一获批能够逆转甲状腺突眼的无创突破性疗法，也是中国TED治疗领域70年来第一款新药，意义重大。
IGF- 1R与TED
甲状腺眼病（TED），又称Graves眼病，是一种与甲状腺疾病密切相关器官特异性自身免疫性疾病，位居成人眼眶疾病发病率首位。主要症状为眼球突出、眼睑退缩、复视、限制性斜视、暴露性角膜病变和视神经病变，严重时会引起失明。
IGF- 1R是一种跨膜受体蛋白，存在于人细胞表面，在人体发育、代谢、免疫调节中发挥重要作用，并在TED患者的OFs、B细胞、T细胞中过表达。2005年，丹麦药企Genmab开发了一款名为teprotumumab的IGF- 1R抗体药物，并被罗氏看中引进开发权益。
一开始，罗氏将teprotumumab用于肿瘤治疗，但开展的临床试验均不及预期。2012年，罗氏分拆旗下业务部门，River Vision获得teprotumumab开发权益并应用于眼科治疗。自teprotumumab进入TED治疗领域后，顺利于2020年1月，获FDA批准上市（商品名：Tepezza），用于甲状腺眼病患者的治疗，是替妥尤单抗之前，唯一获批上市的TED靶向治疗药物。2024年该药销售额达18.5亿美元（已被安进收购），市场预计其销售峰值将超过40亿美元。
信达生物的替妥尤单抗通过阻断IGF- 1等相关配体或激动型抗体介导的IGF- 1R信号通路激活，减少下游炎症因子的表达，从而抑制眼眶成纤维细胞（OFs）活化导致的透明质酸和其他糖胺聚糖合成，减轻炎症反应，进而减轻TED患者的疾病活动度，改善突眼、复视等症状。III期RESTORE-1研究显示，治疗24周时，接受替妥尤单抗治疗的受试者的眼球突出应答率（研究眼相对于基线突眼度回退≥2mm，且不伴有对侧眼突眼度增加≥2mm的受试者比例）显著优于安慰剂组。替妥尤单抗组和安慰剂组研究眼的眼球突出应答率分别为85.8%和3.8%，两组差异为81.9%（95%CI：69.8%-93.9%，P＜0.0001），且替妥尤单抗组安全性良好。
此次替妥尤单抗的获批上市，具有重要意义。目前对于国内中重度活动性TED患者来说，治疗选择十分有限（手术治疗只适用于疾病静止期），国内指南推荐的一线方案仍是糖皮质激素静脉冲击。虽然能在一定程度上缓解炎症，但对于突眼和复视的疗效却十分有限，短期复发率较高，同时伴有严重副作用。
而用于二线治疗TED的生物制剂，之前获批上市的只有teprotumumab，其仅在海南博鳌乐城罕见病临床医学中心有所引进，且价格高昂，患者可及性非常有限。
替妥尤单抗的上市，真正为国内TED患者带来有效、可及性的新选择，具有里程碑意义。
信达的眼科版图
除TED治疗领域，信达生物在眼科赛道的布局还有：用于年龄相关性黄斑变性（AMD）的IBI-302，这是一款重组人血管内皮 生长因子受体（VEGFR）-抗体-人补体受体1 (CR1) 融合蛋白。N端为VEGF结合域，能够抑制血管内皮细胞的生存、增殖，从而抑制血管新生，降低血管渗透性；C端为补体结合域，能够通过特异性结合C3b和C4b，抑制补体经典途径和旁路途经的激活，减轻补体活化介导的炎症反应，发挥治疗作用。
在AMD的临床II期研究中，研究表明，高剂量IBI302展现出了积极的治疗效果，包括视力的提高，解剖结构的改善以及长间隔的给药潜力。其中IBI302 8.0mg组维持每12周一次（Q12W）给药间隔的受试者比例为88%。目前该药已推进至Ⅲ期临床，其长间隔的给药潜力或将实现差异化竞争。
治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）的IBI-324，这是一款抗VEGF-A以及抗Ang-2的双靶点特异性重组全人源化抗体。其N端能够阻断VEGF-A介导的信号通路；C端为Ang-2结合域，为信达自主筛选获得的抗Ang-2，不结合Ang-1，抑制Ang-2与Tie-2受体结合，改善对其他炎症因子的敏感性，进一步稳定血管，抑制血管渗漏。
IBI324治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）的I期研究结果显示，安全性方面，4mg/眼为研究中最大耐受剂量。研究期间未发生眼部严重不良事件、眼内炎症及剂量限制性毒性。给药后第42天，IBI324各剂量组BCVA（研究眼最佳矫正视力）和CST（视网膜中央厚度）均较基线有所改善。
另一款治疗AMD的融合蛋白IBI-333，其可同时靶向VEGF-A和VEGF-C。在激光诱导的脉络膜新生血管模型中，IBI333可抑制游离的VEGF-A和VEGF-C。
信达生物的三款眼科产品，相辅相成，将成为信达抗肿瘤领域之外另一大业务版图。
国内药企抢滩眼科赛道
随着老龄化加剧，电子产品泛滥，眼科赛道不断扩容。据弗若斯特沙利文预测，全球眼科药物市场规模在2025年将达到425亿美元，2030年将达到734亿美元；而中国眼科药物市场规模预计2025年将达到440亿元，2030年将达到1166亿元。
同时眼科药物市场，是一个发展迅速，细分适应症众多，临床需求大但药物开发仍有巨大空间的潜力赛道。目前国内布局眼科赛道靠前的药企主要有恒瑞医药、齐鲁制药和远大医药等，眼科药物仍以仿制药、改良型新药为主。
恒瑞医药布局了用于延缓儿童近视进展的硫酸 阿托品滴眼液，其上市许可申请已获国家药监局受理。另外恒瑞还布局了用于干眼症治疗的SHR8058和SHR8028。SHR8058是恒瑞引进的一种单一组分全氟己基辛烷（F6H8）的无菌滴眼液，基于全球首个无水药物递送技术平台EyeSol开发。SHR8058可穿透睑板腺，在国内III期临床研究中表现出良好的治疗效果，8周相比对照组可显著改善干眼症状。
除此之外，恒瑞已上市的眼科产品还有治疗干眼症的地夸磷索钠滴眼液，治疗青光眼的他氟前列素滴眼液，二者均为国内首仿上市。
齐鲁制药则拥有占据国内眼科巨大市场的阿柏西普和雷珠单抗两款生物类似药。阿柏西普原研为再生元与拜耳合作开发的一款VEGFR-Fc融合蛋白。目前，阿柏西普在美国已获批5项适应症，包括AMD、视网膜静脉阻塞（RVO）继发黄斑水肿、DME、糖尿病视网膜病变（DR）和早产儿视网膜病变（ROP）。雷珠单抗注射液是一款由罗氏研发的VEGF抑制剂，在全球内已获批6项大类适应症，分别是AMD、DME、视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿、近视性脉络膜新生血管、ROP以及糖尿病视网膜病变。
远大医药主要瞄准眼科术后抗炎、翼状胬肉治疗、干眼症治疗、近视防控等领域，其用于治疗蠕形螨睑缘炎的GPN01768 已向国家药监局递交了新药上市申请（NDA）并获得受理，上市在即。
眼科作为一大黄金赛道，目前，国内药企正处于初步蓬勃发展阶段，未来，对于新靶点、新机制药物的研发是超车的关键。
参考资料：
1.https://mp.weixin.qq.com/s/6BrS2cIC_UOEb7zcuNtWIg.
2.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c.
3.Tian L, Gao Z, Zhu L, et al. Perfluorohexyloctane Eye Drops for Dry Eye Disease Associated With Meibomian Gland Dysfunction in Chinese Patients: A Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2023;141(4):385-392. doi:10.1001/jamaophthalmol.2023.0270.ociated With Meibomian Gland Dysfunction in Chinese Patients: A Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2023;141(4):385-392. doi:10.1001/jamaophthalmol.2023.0270.
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