短短3天内，中枢神经系统（CNS）领域两笔重磅交易落实。4月7日，GSK与ABL Bio公司达成合作协议，GSK将利用ABL Bio的血脑屏障（BBB）穿梭平台Grabody-B开发神经退行性疾病的新药，以解决该领域疾病患者未满足的重大医疗需求。
4月9日，强生宣布已完成对Intra - cellular的收购，强生将获得后者核心抗精神病药物卢美哌隆（lumateperone），以及具有BIC潜力的临床阶段管线。
CNS作为公认的药物治疗贡献度最低和临床未满足需求最高的疾病领域之一，正在重新吸引跨国大药企（MNC）的关注。
GSK豪赌CNS
CNS疾病是指主要影响大脑、脊髓及相关神经结构的疾病，这些疾病表现为多种症状，如认知功能障碍、情绪异常、运动协调障碍等。常见的脑卒中、药物成瘾、重度抑郁、精神分裂症、阿尔茨海默病等都属于CNS范畴。由于市场巨大，成为药企们除肿瘤、代谢疾病外，又一必争之地。
但是由于CNS系统的复杂性，该领域药物研发难度大，过去一段时间，许多药企曾退出这一疾病领域，导致其相关用药在长时间以来仍然停留在上世纪研发的传统药物基础上。
随着人们对分子层面的致病机理探索得更清晰，以及肿瘤大赛道的竞争趋于白热化，加上CNS疾病领域远远未被满足的临床用药需求，从2020年开始，多家MNC高调回归CNS赛道。
GSK此次合作的ABL Bio，位于韩国首尔，是一家开发免疫生态学和神经退行性疾病双特异性抗体技术的临床阶段生物技术公司。ABL Bio的出彩之处在于Grabody-B药物递送平台。该平台旨在克服传统单克隆抗体的血脑屏障（BBB）递送挑战，同时提供最佳的安全性和有效性。BBB作为一种保护屏障，限制有害物质和病原体进入大脑，被认为是CNS疾病新药开发的重大障碍。
基于Grabody-B平台，ABL Bio开发了ABL301，这是一种针对α-突触核蛋白和IGF1R的双特异性抗体，可用于治疗帕金森病和其他潜在适应症。目前，该药物的相关权益已授予赛诺菲。
GSK与ABL Bio合作，旨在利用ABL Bio的Grabody-B平台开发神经退行性疾病的新药，包括为各种治疗方式的新靶点开发多个项目，如抗体、多核苷酸或寡核苷酸，以解决神经退行性疾病患者未满足的重大医疗需求。
ABL Bio总共有资格获得高达20.75亿英镑（约合195.84亿元人民币，约合26.78亿美元）的研究、开发、监管和商业化里程碑付款，涵盖多个潜在项目。
在此次合作之前，2024年12月，GSK与丹麦生物技术公司Muna Therapeutics达成合作，利用Muna的MiND-MAP平台，发现和验证用于治疗阿尔茨海默病的创新药物靶点。根据合作协议，GSK将支付约3500万欧元（约合3500万美元）的前期款项，并为每个目标提供高达1.4亿欧元（约合1.476亿美元）的里程碑付款。Muna还将有权获得任何商业化产品的分层版税。
2021年，GSK与Alector达成合作，获得两款单克隆抗体AL001和AL101，旨在提高颗粒蛋白前体 (PGRN) 水平。PGRN 是大脑中免疫活动的关键调节剂，与多种神经退行性疾病的遗传联系。
GSK正在投入重金来丰富其CNS赛道管线。同时，强生等MNC也在拍马追赶。
MNC押宝CNS赛道
强生曾豪掷146亿美元收购Intra - cellular。旨在拿下重磅炸弹卢美哌隆。2019年，该药首次获FDA批准，用于精神分裂症的治疗。2021年，卢美哌隆又获批了双相情感障碍适应症。在这两大适应症的加持下，2023年，其销售额已经达到4.62亿美元，同比增长86%。
目前，卢美哌隆已向FDA提交了第3项新适应症上市申请，用于重度抑郁症（MDD）的辅助治疗。
强生在神经科学领域有着近70年的经验，拥有多款商业化的神经类药物，其中抗抑郁鼻腔喷雾剂Spravato在2024年销售额突破10亿美元，在研管线中还有一款III期临床产品seltorexant，这是一种潜在FIC的选择性人类食欲素-2（Orexin-2）受体拮抗剂，能够通过抑制食欲素-2受体，抑制在抑郁症患者中出现的过度清醒症状。
强生一直在CNS领域积极布局，寻找新的突破点。除了强生外，艾伯维、武田、诺华等多家MNC均在近年来高调布局CNS领域。
2024年5月，艾伯维和Gilgamesh公司达成协议，将共同研究和开发下一代精神疾病疗法组合。行使选择权时，艾伯维将领导开发和商业化活动。Gilgamesh将从艾伯维获得6500万美元的预付款，并有资格获得高达19.5亿美元的期权费和里程碑付款等。
2023年12月，艾伯维还以87亿美元收购Cerevel及其神经科学产品管线，这些药物适应症包括精神分裂症、帕金森病（PD）和情绪障碍等疾病。
武田于2024年5月宣布与AC Immune达成合作，主要针对Aβ的疫苗产品ACI-24.060，该产品旨在激发针对Aβ寡聚体和焦谷氨酸Aβ的多克隆抗体反应，通过诱导斑块清除和有效抑制大脑中斑块形成，具有延缓或减缓阿尔茨海默病进展的潜力。该交易额高达22亿美元。
诺华于2024年1月宣布与Voyager Therapeutics达成合作，将共同开发亨廷顿病（HD）和脊髓性肌萎缩症（SMA）候选基因疗法。Voyager是一家专注于CNS疾病基因疗法的创新公司，旗下TRACER衣壳发现平台是一个基于RNA的筛选平台，能够快速发现具有强大的穿透血脑屏障和CNS趋向性的AAV衣壳。
CNS疾病越来越成为一项困扰全球的公共卫生问题：据WHO统计，全球超过5500万人患有痴呆症，抑郁症超过3亿人……加上在新冠的影响下，全球抑郁及焦虑的患病率增加25%。沙利文统计全球CNS药物市场已超过1200亿美元，成为全球第四大药物市场。同时CNS疾病又是公认的药物治疗贡献度最低和临床未满足需求最高的疾病领域之一。
因此，尽管针对CNS药物的开发仍有较大的难度和风险，但由于市场潜力巨大，许多药企陆续抢滩布局。BD也好，自研也好，都在打造自己独特的产品开发及商业化策略，CNS领域即将迎来爆发期。
参考资料：
1.https://www.nature.com/articles/nature04533
2.https://www.prnewswire.com/news-releases/johnson--johnson-pivotal-study-of-seltorexant-shows-statistically-significant-and-clinically-meaningful-improvement-in-depressive-symptoms-and-sleep-disturbance-outcomes-302157980.html
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