未满足临床需求遍地黄金。正如胃癌治疗，近年来作为常见的恶性肿瘤之一，其传统靶向药物存在获益人群有限，易产生耐药性等瓶颈，为了提高治疗效果，抗体偶联药物（ADC）应运而生，为晚期胃癌靶向治疗提供新途径。
2020年，由第一三共和阿斯利康联合开发的重磅ADC产品Enhertu（德曲妥珠单抗，trastuzumab deruxtecan），在日本正式获批用于治疗HER2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者。并于2021年1月和7月分别获FDA和EMA批准该适应症。
近日，德曲妥珠单抗又传来好消息，在针对胃癌适应症的III期临床中再次惊艳亮相。
该全球性III期临床试验DESTINY-Gastric04，旨在评估在接受含德曲妥珠单抗治疗方案后疾病进展的HER2阳性不可切除和/或转移性胃癌或胃食管交界腺癌患者中，德曲妥珠单抗与抗VEGFR-2抗体ramucirumab及紫杉醇的疗效和安全性。
结果显示，德曲妥珠单抗在二线治疗中，与活性对照相比，在总生存期（OS）这一主要终点达到了统计学显著和具有临床意义的改善。在预定的中期分析时，独立数据监查委员会基于德曲妥珠单抗的积极疗效，建议提前揭盲该试验。
德曲妥珠单抗是首个在随机III期临床试验中，作为二线疗法显著改善HER2阳性胃癌患者总生存期的HER2靶向疗法。
随着对胃癌发病机理及相关靶点研究的深入，ADC正在该领域做进一步探索。目前，相应靶点主要聚焦在HER2、Claudin18.2、TROP2等，国内药企均有布局。
HER2
HER2是胃癌领域研究较为成熟的靶点。除德曲妥珠单抗外，国内荣昌生物的维迪西妥单抗是首个获批的国产HER2 ADC，第一个获批的适应症就是胃癌。
维迪西妥单抗在三线治疗HER2阳性胃癌患者的中位OS达到7.9个月、中位无进展生存（PFS）为 4.1个月、客观缓解率（ORR）为24.8%，其结果在三线治疗方案中较为出色。2022年，该药正式纳入《CSCO胃癌诊疗指南》，推荐用于HER2 阳性（IHC 2+/3+）晚期胃癌三线治疗。维迪西妥单抗重新定义了胃癌HER2阳性：由以往的IHC3+或FISH阳性拓展到IHC 2+/3+。
在研产品方面，国内启德医药的 GQ1005、信达生物的IBI354、复星医药的FS-1502等也在HER2阳性晚期胃癌经治患者中展现了令人期待的抗肿瘤疗效。
启德医药的GQ1005基于公司独创的酶促定点偶联技术（iLDC）开发而来，其有效载荷采用了启德医药自主开发的新型拓扑异构酶抑制剂，旁观者杀伤作用更为强大，同时结合独特的连接子设计，稳定性更好，实现了疗效和安全性的全面平衡。
信达生物的IBI354基于公司特有的ADC linker-payload NT3技术平台开发而来。IBI354药物抗体比（DAR）值为8，能够携带更多的毒素载荷到达肿瘤细胞；其毒素小分子有很强的细胞膜渗透能力，展现出更好的旁观者效应；血浆中游离毒素小分子浓度极低，带来更低的脱靶毒性和更好的安全性。
复星医药的FS-1502是公司自主研发的创新型ADC，在单抗轻链末端定点偶联连接子和细胞毒素MMAF，连接子的稳定性更高，能特异性的在HER2阳性肿瘤组织中释放毒素MMAF，特异性杀伤肿瘤细胞，减少了对正常组织的毒性。
Claudin18.2
Claudin18.2是胃癌领域继HER2之后又一明星靶点。正常情况下，Claudin18.2通常埋藏在胃黏膜中，表达水平有限。但在恶性肿瘤发生后，肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定治疗靶点。
国内乐普生物/康诺亚共同开发的CMG901 是一款靶向Claudin18.2
的 ADC，也是全球范围内第一款进入临床阶段的Claudin18.2 ADC。在康诺亚公布的针对晚期胃癌患者的Ⅰ期临床研究数据显示，在 89 例可评估的Claudin18.2阳性胃癌患者中，客观缓解率（ORR）为 33%，疾病控制率（DCR）为70% 。
信达生物的Claudin18.2 ADC产品 IBI343在针对胃癌患者的I期临床研究中，结果显示，在Claudin18.2高表达的（≥75%肿瘤细胞中CLDN18.2染色强度≥2+）的受试者中，6mg/kg剂量组的ORR为36.7%，DCR为93.3%。在8mg/kg 剂量组，ORR达47.1%，DCR为88.2%。
IBI343已于2024年5月被NMPA纳入突破性治疗品种，用于至少接受过二种系统性治疗的Claudin18.2表达阳性的晚期胃/胃食管交界处腺癌（GEJ）。
石药集团的靶向Claudin18.2的ADC SYSA1801在针对晚期胃癌的I期临床研究中，17例可评估疗效的胃癌患者中，ORR为47.1%，DCR达到64.7%。
Trop-2
Trop-2 是一种 I 型跨膜糖蛋白，参与肿瘤细胞中的 Ca2+ 信号传导。与正常组织相比，它在各种肿瘤组织中的表达量都很高，从而被认为是癌症靶向治疗的一个有前途的分子靶点。
科伦博泰研发的芦康沙妥珠单抗是一款靶向TROP2的ADC 药物，由人源化单克隆抗体 Sacituzumab和新型拓扑异构酶 I 抑制剂 T030 偶联而成，DAR为7.4。在既往接受过治疗的不可手术切除的晚期胃/食管胃交界部腺癌患者的II期临床研究中，在48例可评估患者中，ORR为22.0%，DCR为80.5%。
2022年5月，科伦博泰已与默沙东签署合作协议，授予后者在大中华区以外的所有地区开发、使用、制造及商业化芦康沙妥珠单抗的独家权利，交易总金额近 14 亿美元。
近两年来，已有多种国产ADC药物在晚期胃癌经治患者中展现了令人期待的抗肿瘤疗效，鉴于ADC单药在胃癌二线、三线治疗中展现出良好的有效率，研究者们已不满足于现状，开始积极探索其耐药后的研究方向，如ADC联合免疫治疗等已成为下一步探索的方向。
参考来源：
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2. Lasithiotakis K, Antoniou SA, Antoniou GA, Kaklamanos I, Zoras O. Gastrectomy for stage IV gastric cancer. a systematic review and meta-analysis. Anticancer Res. May 2014;34(5):2079-85.
3. Chan WL, Lam KO, So TH, et al. Third-line systemic treatment in advanced/metastatic gastric cancer: a comprehensive review. Ther Adv Med Oncol. 2019;11:1758835919859990.
4. Liao S, Wang B, Zeng R, et al. Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors. Drug Dev Res. 2021;82(8):1096-1110.
5. Targeted therapy and immunotherapy for gastric cancer: rational strategies, novel advancements, challenges, and future perspectives. Mol Med.2025 Feb 8;31(1):52.
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