近日，Sarepta Therapeutics 宣布，其治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的基因疗法Elevidys出现首例治疗相关死亡病例，该患者在接受Elevidys治疗后因急性肝衰竭（ALF）死亡。受此消息影响，公司当日股价暴跌27%，目前总市值约71亿美元。
Elevidys是一款基于腺相关病毒载体（AAV rh74）的重组基因疗法。此次患者死亡事件，使基因疗法的安全性再次被推上风口浪尖，尤其是AAV载体，还是基因疗法的理想载体吗?
关于DMD首 款基因疗法
DMD是一种致命的罕见X连锁退行性神经肌肉疾病，全世界大约每3500-5000名男性新生儿中就有1名DMD患儿。DMD主要是由体内编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生突变引起，这种致病性变异会导致肌纤维的完整性遭到破坏，进而导致肌肉纤维化以及肌肉的萎缩与退化。由此常引发呼吸和/或心脏衰竭，使得患者的预期寿命很少超过40岁。
很长时间以来，DMD治疗策略主要以缓解症状和改善生活质量为主，没有治愈的方法。随着基因疗法的进展，旨在恢复抗肌萎缩蛋白正常表达的基因治疗手段为DMD患者带来了治愈希望。
Elevidys由Sarepta和罗氏联合开发，是一种基于腺病毒（AAV rh74）的重组基因疗法，于2023年6月获FDA批准上市，成为全球首 款针对DMD的基因疗法，价格设定为每剂310万美元。
虽然价格高昂，但Elevidys的业绩依然亮眼。2024年第四季度，Elevidys总营收达3.842亿美元，环比增长112%。结合其2024年前三个季度的业绩，Elevidys在2024年全年总营收为8.21亿美元，远超公司预期。Sarepta预计，2025年Elevidys产品收入将在29亿至31亿美元之间。
虽然业绩可观，但安全性问题犹如悬顶的达摩克利斯之剑。从作用机制上来说，Elevidys是将表达微抗肌萎缩蛋白的转基因包装在AAV病毒载体中，而AAV载体在体内自然分布倾向于肝脏，即便Elevidys为了降低中枢神经系统暴露风险，采用了从非人灵长类动物中分离出的AAVrh74病毒载体进行递送，但仍然避免不了肝毒性风险。
作为基因疗法成败的关键，AAV还是理想载体吗？
AAV是一种单链DNA病毒，本身无自主复制能力。一般情况下，AAV 载体基因组几乎不整合到宿主细胞基因组中，而是以附加体的形式游离于宿主染色体之外，因此，在非分裂组织细胞中能够长时间表达目的基因。AAV载体还具有较高的转导效率、且宿主范围广，可转导分裂和静止期细胞，具有特定组织和细胞的靶向性、相对较低的免疫原性等。因此，在众多病毒载体中，AAV载体凭借着较高的安全性与转基因效率，成为了基因治疗领域中的一款明星载体，约90%的基因治疗临床试验都在使用AAV。
尽管如此，AAV还是不可避免地要面对肝毒性风险。早在2020年，安斯泰来旗下一款基因疗法AT132，因患者发生肝功能衰竭，试验一度暂停。AT132是一款由AAV8载体装载MTM1基因的功能性拷贝，用于X连锁肌管性肌病（XLMTM）的治疗。
无独有偶，辉瑞公司的在研DMD基因疗法PF-06939926 曾在II期临床研究中出现了患者死亡病例，且III期CIFFREO研究未达主要终点，最终被终止研发。
除了肝毒性风险外，AAV载体是否致癌的猜测也存在争议。虽然在进入细胞之后，AAV携带的转基因通常不会整合到细胞的基因组中。但是在小鼠模型中，研究人员发现，少量AAV载体的基因组会整合到宿主的DNA中，甚至是整合到包含多个调节RNA的Rian位点（与肝细胞癌发病相关）。在2020年，UniQure的一款针对血友病的AAV基因疗法使得一名患者患上肝细胞癌（HCC），这位患者于2019年末接受了递送IX基因的AAV5载体的注射。尽管后面证实该患者患有乙肝和丙肝病毒感染，本身是HCC的高发人群，因此发现的肿瘤或与AAV治疗无关。但关于AAV载体致癌的争议从未停止。
2021年，FDA曾就AAV基因疗法的毒性风险召开了为期两天的咨询委员会会议，集中讨论了AAV载体插入的致癌风险、临床前研究或临床研究中提示的肝毒性、神经毒性风险等问题。
除了安全性问题外，AAV载体也存在一些其他缺陷，比如包装容量不高于5K，这限制了AAV 载体在不同疾病治疗方面的更广泛应用。不少患者对 AAV 有预存免疫反应，这进一步限制了AAV载体在患者人群中的更广泛应用。
不可否认，AAV载体目前依然是基因疗法应用最广泛的载体。Elevidys强劲的市场表现也说明了对于致死性疾病，患者群体愿意承担可控风险以换取生存希望。但这不应该成为基因疗法安全性问题的避风港。对新一代AAV载体的改进，应当瞄准提升疗效，对目标细胞和器官的生物选择性更高这个方向。
参考来源:
1.https://www.nature.com/articles/s41392-021-00487-6
2.https://www.uniqure.com/investors-media/press-releases
3.https://whtc.com/2022/08/11/novartis-reports-zolgensma-caused-two-deaths-from-liver-failure/
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