近日，辉瑞在口服GLP-1赛道再次失利，原因为潜在肝损伤风险，辉瑞因此决定终止该口服GLP-1受体激动剂（GLP-1R）danuglipron（PF-06882961）的临床开发。这已经是辉瑞在GLP-1赛道传来的第三次失败消息。更严峻的是，辉瑞的烦恼不止于此。
三战三败，"安全性"是"罪魁祸首"
辉瑞在GLP-1赛道的正式布局，始于2015年，通过与Sosei Heptares合作，辉瑞获得两款小分子GLP-1R激动剂：Lotiglipron（洛替格鲁肽）和Danuglipron（达努格鲁肽）。
在后续研发中，进展并不顺利。2023年6月，辉瑞宣布将终止每日一次Lotiglipron的后续临床开发。这一决定基于I期药物相互作用研究的药代动力学数据，以及正在进行中的 I 期和 II 期研究中患者转氨酶升高的结果。消息发布后，辉瑞股价一度跳水超5%。
2023年12月，辉瑞再次宣布将终止每日口服2次Danuglipron的临床研究。这一决定基于II 期临床数据所显示出的耐受性问题。研究结果显示，给药32周后，患者在各种剂量下均出现了显著的胃肠道不良反应，高达73%的患者出现了恶心，高达47%的患者出现呕吐，25%的患者出现腹泻。不良反应严重影响了患者的用药体验和依从性。在所有服药的患者中，有超过50%的患者选择停药，安慰剂组中这一比例约为40%。
尽管Danuglipron（每日2次）的减重效果不错，在第26周和第32周的平均体重下降幅度分别为-5%~-9.5%和-8%~-13%，但由于严重的毒副作用，辉瑞决定放弃对每日2次Danuglipron的开发。
为了减轻毒副作用，辉瑞在每日2次Danuglipron的基础上，开发了缓释剂型，即每日口服1次的Danuglipron。如今再次折戟。
具体原因为，根据迄今为止入组的1400多例受试者数据，他们服用Danuglipron（每日1次）后发生肝酶升高的频率与其他GLP-1药物类似。不过，其中一项剂量优化研究中，1例无症状受试者发生了潜在的药物诱导性肝损伤，在停用Danuglipron后病情消退。最终在审查了全部信息后，辉瑞决定终止开发该分子。公告发布次日，辉瑞股价下跌2.3%，市值瞬间蒸发约29.5亿美元。
"潜在肝损伤风险" 一直是小分子口服GLP-1药物开发的拦路虎。业内分析，小分子口服GLP-1药物由于需快速达到有效血药浓度，这或导致肝脏代谢压力骤增；而且相比大分子肽类药物，小分子还可能与非GLP-1受体发生交叉反应，因此增加肝毒性风险。
经历三次失败后，辉瑞并未打算退出减肥领域。目前公司还剩下一款口服GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体）拮抗剂PF-07976016，全球最高研发状态处于临床Ⅱ期。
专利悬崖、临床失败，辉瑞进入瓶颈期
当前辉瑞面临的最大威胁便是核心产品即将迎来专利悬崖：Eliquis、Prevnar（2026年）、Ibrance（2027年）、Xtandi（2027年）。
抗凝药Eliquis（阿哌沙班）在2024年表现最为突出，销售额达到133亿美元，同比增长10%。但Eliquis核心专利将在2026年到期，届时面临仿制药争夺市场的困境。
其次是肺炎球菌疫苗Prevnar family（Prevnar20和Prevnar13），2024年营收为64.11亿美元，但其专利将于2026年到期。另外乳腺癌领域首 款获批的CDK4/6抑制剂Ibrance（哌柏西利）、前列腺癌领域王牌药物Xtandi（恩扎卢胺，雄激素受体抑制剂）也将于两年内失去市场独占权。
面对重磅产品的专利悬崖，辉瑞通过并购进行产品迭代，试图找到新的重磅炸弹。比如以430亿美元收购Seagen，116 亿美元收购 Biohaven，67 亿美元收购阿里那制药、54亿美金收购GBT等。
通过这些收购，虽然为辉瑞带来了收入增长，但也有在研产品进展不顺。通过收购Seagen获得的靶向B7-H4的 ADC药物Felmetatug vedotin，便因疗效不佳被辉瑞终止开发，"沉没成本"高达10亿美元。
专利悬崖已近在咫尺，辉瑞正在急切寻找下一个增长极。对于减重这块大蛋糕，辉瑞并不想放弃，未来仍可能通过并购来汲取外部产品，重新争夺市场份额。如何在荆棘中再次摸索出一条大道，这考验着领导者的战略智慧。
参考来源：
1. https://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizer-axes-oral-glp-1-asset-over-liver-injury-blowing-hole-obesity-plan.
2. https://endpts.com/in-a-blow-to-its-obesity-pipeline-pfizer-drops-danuglipron-after-liver-injury-case/.
3. Analyst and Investor Call to Review Oral GLP-1 Data. Retrieved September 21, 2022, from
https://s28.q4cdn.com/781576035/files/doc_presentation/2022/09/2022-EASD-IR_Presentation_FINAL.pdf.
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