1. 16.3万美元渐冻症疗法等同于安慰剂

       本来就缺乏有效疗法的ALS（Amyotrofisk lateral sklerose，肌萎缩侧索硬化症）患者群体遭受重创。Amylyx Pharmaceuticals 3月8日声明，他们的ALS 的药物 Relyvrio 在一项大型临床试验中未能为患者带来任何益处。这一结果令人震惊，目前Amylyx正在考虑自愿从市场上撤回该批准药物。Amylyx 的联合创始人兼联合首席执行官Justin Klee称 ，"这个结果对我们来说真的很艰难，对但对 ALS 患者及其家人来说更难接受"。

       ALS是是一种进行性神经系统退行性疾病，就是俗称的"渐冻症"。它主要影响人体的运动神经元，导致肌肉无法正常运作。这一疾病还会损害患者的神经系统，影响他们的肌肉控制能力，最终导致肌肉萎缩和功能丧失。ALS通常会导致肌肉无力、肌肉萎缩、肌肉痉挛、运动障碍、语言障碍和呼吸困难等症状。由于神经系统的受损，ALS最终会导致患者失去对肌肉的控制，最终可能导致瘫痪和生命危险。巴萨前主教练胡安-温苏埃 (Juan Unzue)、前美式足球明星Steve Gleason、上世纪二三十年代风靡全美的棒球明星Lou Gehrig、理论物理学家史蒂芬-霍金（Stephen Hawking），罹患的都是这种中枢神经系统疾病。

       2022年9月获得FDA批准的Relyvrio，曾经给黑暗中的ALS患者和他们的家属带去过一线光明，但阳光仅仅照耀了一年半的时间，希望的大门就对ALS患者再次无情关闭。

       Relyvrio的上市是通过加速批准的途径实现的。这款每年16.3万美元的药物是通过一项为期 24 周的小型研究获得FDA加速批准的。在Relyvrio的研究中，接受 Amylyx 药物的患者在 48 分 ALS 症状量表上的表现比服用安慰剂的患者好约两分。FDA 最初对 Amylyx 的支持证据持悲观观点，但在2022年9月份的一场公开听证会上戏剧性地改变了态度。FDA的神经病学负责人承诺，鉴于对新的 ALS 治疗的迫切需要，对Relyvrio采用"最广泛的监管灵活性"。虽然当时的数据就已经模棱两可，但鉴于巨大的未满足度和迫切需要ALS新药的情况，并且在 ALS 患者和倡导者的大力敦促下，FDA最终批准了该药物。之前ALS 患者和倡导者强烈支持 Relyvrio 的批准，他们认为FDA 没有像对待阿尔茨海默病和其他神经系统疾病的新药那样灵活对待ALS疗法。加拿大监管机构于 2022年6 月批准了 Amylyx 的药物，这也加大了 FDA在审批这款药物时的压力。

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       美国约有2万人罹患 ALS，而且每年诊断出 5000 例新病例。虽然基因突变和环境因素被认为发挥了作用，但ALS的病因尚不完全清楚。Relyvrio（sodium phenylbutyrate and taurursodiol）是一种口服固定剂量联合疗法，用于治疗 ALS 成人患者，由Amylyx Pharmaceuticals开发，于2022年9月29日得到了FDA的批准。Relyvrio 可以作为单一疗法或与现有批准的治疗方法一起服用。Relyvrio含有 2 种简单的有效成分：苯丁酸钠sodium phenylbutyrate和牛磺酸二醇taurursodiol。它们的联合疗法被认为有助于减缓ALS导致的身体机能丧失，但不能治愈 ALS，也不能逆转神经损伤或肌肉无力。Relyvrio通过减缓或预防运动神经元细胞死亡来减缓疾病进展。Relyvrio靶向ALS运动神经元中的内质网 (ER) 和线粒体。ER 和线粒体是通过线粒体膜相连的，两者在维持神经元健康和存活方面都发挥着关键作用。在美国之前批准的治疗 ALS 的药物中，只有 1995 年批准的riluzole可以帮助患者延长寿命，但也只能延长几个月。2017 年批准的第二种药物edaravone，可减缓 ALS 的进展。2023年4月25日，FDA 批准 Qalsody（tofersen）用于治疗与超氧化物歧化酶 1（SOD1）基因（SOD1-ALS）突变相关的肌萎缩侧索硬化症患者。Qalsody 是一种反义寡核苷酸，靶向 SOD1 mRNA ，可以减少 SOD1 蛋白的合成。大约 2% 的 ALS 病例与 SOD1 基因突变有关，美国的SOD1-ALS患者人数不到500名，属于超罕见疾病。

       在获得加速批准之后，Amylyx Pharmaceuticals明确表示，如果上市后验证研究失败的话，他们将撤回Relyvrio。不同于很多开发商拖延的策略，Amylyx很快推动了Relyvrio的上市后研究。在这项664 名 ALS 患者参加的 3 期研究PHOENIX中，Relyvrio 在 ALS 功能评定量表（衡量执行日常生活任务、行走、呼吸、说话和吞咽的能力）方面未能优于安慰剂。Amylyx没有提供这项研究得详细结果，但表示p-value为0.67，远高于设定的显著性水平α （0.05），这表明 Relyvrio从统计学的角度来看与安慰剂没有显著性区别。除了主要临床终点之外，Relyvrio上市后研究的次要终点，即患者报告的生活质量、呼吸功能或生存率的改善也都没有实现。

       鉴于目前的负面结果，Amylyx 打算在接下来的八周内与 ALS 社区和监管机构进行对话，以就该药物的未来做出"明智的决定"。Amylyx 的另一位联合首席执行官 Josh Cohen 表示，可能会选择将Relyvrio Relyvrio 从市场撤出，这符合 ALS 患者的最大利益。除美国外，Relyvrio还在加拿大获得批准。

       即使 Relyvrio 仍然留在市场上，医生也不太可能继续给 ALS 患者开这种药，保险公司也不会提供报销。 此次挫折将严重影响 Amylyx 的财务状况。Relyvrio 每年的成本为 16.3万 美元，去年为Amylyx创造了 3.81 亿美元的销售额和 4900 万美元的利润。

       2. 中枢神经系统疗法监管审批的复杂性

       中枢神经系统疾病监管审批的挑战性体现在多个方面：

       • 复杂的疾病机制：中枢神经系统疾病的病理机制通常非常复杂，涉及多种神经元、神经递质和神经通路的异常。这使得开发治疗这些疾病的药物变得具有挑战性，因为需要更深入地了解疾病的生物学机制。

       • 缺乏有效的治疗方法：许多中枢神经系统疾病目前仍缺乏有效的治疗方法，例如阿尔茨海默病、帕金森病和运动神经元疾病（如ALS）。因此，开发新的治疗方法并使其通过监管审批过程是一项挑战。

       • 临床试验的复杂性：由于中枢神经系统疾病的复杂性和患者病情的多样性，设计和执行临床试验可能变得复杂。需要考虑到疾病的进展速度、病情的测量方法以及临床终点的选择等因素。

       • 长期的疗效和安全性监测：由于中枢神经系统疾病通常是慢性疾病，因此需要对药物的长期疗效和安全性进行持续监测。这可能需要进行长期的后续研究，以确保药物的持续安全性和有效性。

       FDA在加速批准中枢神经系统（CNS）疾病治疗方法时可能引发一些争议，这些争议主要集中在以下几个方面：

       • 证据的充分性： 加速批准通常需要基于较小规模的临床试验数据所作出决定，这可能导致对治疗效果和安全性的证据不足。一些人担心，减速批准可能会导致药物在上市后出现未知的安全问题，或者治疗效果被过度夸大。

       • 缺乏长期数据： 中枢神经系统疾病治疗的长期效果通常需要更长时间的观察和研究，但加速批准可能会导致缺乏足够的长期数据。因此，人们担心，一些药物可能在长期使用后出现不良反应或失效。

       • 临床试验设计的复杂性： 中枢神经系统疾病的临床试验可能会面临复杂的设计问题，包括疾病进展的不确定性、临床终点的选择以及对比治疗的选择等。这可能会增加临床试验的成本和时间，并使加速批准变得更加困难。

       • 患者的期望和需求： 中枢神经系统疾病对患者生活质量的影响通常较大，因此患者和家属可能对新的治疗方法抱有很高的期望。然而，加速批准可能会导致一些患者过度期待，而实际上药物的效果可能不如预期。

       • 监管的透明度和公开性： 一些人担心，加速批准可能会导致监管审批过程的透明度和公开性不足。他们担心，一些药物可能会通过不充分的审查过程获得批准，从而使公众对药物的安全性和有效性产生疑虑。

       3. FDA是否应该反思其监管灵活性？

       Relyvrio的案例是FDA在监管中枢神经系统罕见疾病过程中表现出"过度"灵活性而遭受的反作用力。尽管它在获批前的临床数据晦暗不明，如果放在一般性的疾病上，获批概率极低。但正是出于ALS巨大的未满足属性，以及患者和倡导者群体的压力之下，FDA才给了Relyvrio"混沌初开"的上市条件。这种特殊通道在中枢系统疾病疗法批准上造成的监管争议，Relyvrio不是第一次，也很有可能不是最后一次。今年年初闹得沸沸扬扬的阿尔茨海默病单抗药物Aduhelm撤市，就是中枢神经系统疾病加速审批后的"穷途而哭"。Aduhelm在2021年6月顶着巨大的争议获得了FDA的批准，凭借的是替代终点β-amyloid蛋白的清除率，但实际的临床效果却饱受争议。最终在今年1月31日被开发商渤健主动撤出市场，上演了一出"其兴也勃焉，其亡也忽焉"的药史大剧。如今Relyvrio重蹈覆辙，虽然它当初的上市并没有引发类似于Aduhelm那样大的争议，却殊途同归地遭遇了失败。值得注意的是，Aduhelm并没有完成上市后验证性研究，而是渤健颇有些知难而退地选择主动撤市，而Relyvrio则是在上市后研究的III期试验中遭受了失败。

       未满足的医疗条件是FDA加速批准这些中枢神经系统疾病疗法的重要原因。Aduhelm面对的适应症阿尔茨海默病，在2020年拥有全球5500万患者，但并没有行之有效的疗法，因此在Aduhelm出现时，FDA在监管审批时表现出了非同寻常的灵活性，不仅接受了β-amyloid蛋白清除率这个替代终点，而且在专家咨询委员会以压倒性否决这款药物之后，依然冒天下之大不韪地批准了Aduhelm。然而这款依靠FDA荫护加速批准上市的药物，在还没有完成上市后验证性研究的情况下就"归彼大荒"而去，为FDA过度灵活的加速批准增加了一个鲜活的反面案例。

       约翰·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院流行病学专家Caleb Alexander曾经在FDA的咨询委员会任职，负责权衡Relyvrio的数据，他认为这款ALS药物当初就不应该获得加速审批。Alexander表示，"FDA 需要更仔细地倾听自己的审查人员的意见。对这种药物数据进行仔细衡量和统计，并且非常清楚地表明它不符合批准标准的证据。"

       但也有对于Relyvrio事件的从出现不以为然，认为"青山遮不住，毕竟东流去"。公共利益医学中心主席 Peter Pitts 表示，FDA 的"灵活"政策正在发挥作用，Relyvrio 案不应改变这一政策。Pitts认为，"FDA不需要更加谨慎"，允许罕见疾病药物更快地进入市场自然意味着 FDA 更加依赖上市后数据。"事后诸葛亮"并不影响这个政策，发生上市后研究失败是必然而然的事情。Pitts说："这些药物通常被证明是有效的。虽然Relyvrio根本没有达到预期的功效，但没有人因此受害。但如果上市后验证性研究通过，每个人都将成为赢家。如果没有，那么药物就应该退市。这是运作加速批准的必然现象。"马萨诸塞州总医院神经科医生Cudkowicz则担心，更加保守的 FDA 将阻碍 ALS 药物的开发。

       针对Relyvrio现象，生物伦理学家Fernandez Lynch对国会目前正在审议的一项名为Promising Pathway Act的法案提出了反对意见，该法案将创建一个滚动的实时审批途径，加快罕见和严重疾病患者获得新药的速度。Lynch认为，Promising Pathway Act法案得到了许多Relyvrio倡导者的支持，这恰好说明了这项法案的不恰当之处。Lynch说，"Relyvrio是一个很好的例子，它说明了为什么早期数据作为审批标准这种做法令人担忧的地方。早期看起来不错的数据和结果可能最终会失败。我们必须非常小心，不要过快地批准那些被认为是有前途的药物。"

       FDA在审查过程中通常不会关注药物的成本效应，但仍然有一些医生对于Relyvrio 给患者带来的经济负担表示不值。Amylyx 每年为Relyvrio收取16.3万美元的费用，但Relyvrio实际上由两种成分简单的小分子物质苯丁酸钠sodium phenylbutyrate和牛磺酸二醇taurursodiol组成，其中牛磺酸二醇是一种廉价的营养补充剂，属于牛磺酸类似物，通常被用作消化助剂和肝脏支持，有时作为营养补充剂出现。对此Johns Hopkins大学的Rothstein说："患者遭受了完全荒谬的价格的打击。"Fernandez Lynch表示，Amylyx 能够对Relyviro这种根据模棱两可数据批准的药物收取"荒谬的高价"，而且是在效果尚不明确的情况下，这个问题需要正视。Lynch说："据我了解，公司投入了大量资金。这需要承担风险，创新很重要。但令我震惊的是，他们去年在这款药物上实现了近 5000 万美元的利润。"

       4. 物极必反，FDA罕见召开AdComm会议

       虽然在Aduhelm和Relyvrio的加速审批上表现出了高度的灵活性，但在经历了多次加速批准导致的失败案例之后，FDA开始"反者，道之动"般地表现出了监管决定的犹豫。这一点在针对礼来的阿尔茨海默单抗药物Donanemab的监管决定上表现得非常明显。尽管外部人士预计Donanemab本月就可以修成正果获得FDA的批准，但FDA却在这个关口罕见地表示，需要召开咨询委员会会议来会审Donanemab，以决定这款药物是否可以获批。

       Donanemab在它的3 期试验中已经取得了成功。与安慰剂相比，使用Donanemab的患者，其阿尔茨海默病的进展速度平均减缓了 35%。FDA在向礼来透露的消息中表示，他们将召开咨询委员会会议来审查Donanemab试验，希望进一步了解与评估Donanemab安全性和有效性，包括接受Donanemab的患者的安全性，以及其独特的III期研究的试验设计对于疗效所产生的影响。

       尽管 donanemab和之前获批的阿尔茨海默病疗法leqembi的有效性数据彰显着它们与Aduhelm的不同之处，但安全性仍然值得警惕。这些针对淀粉样蛋白的药物会产生一种称为 ARIA 的副作用，这种副作用会导致脑肿胀和出血，在极少数情况下可能致命。Leqembi 有一个黑框警告，而在礼来对 donanemab 的关键研究中，37% 的接受该药物治疗的参与者出现了与 ARIA 相关的副作用，其中 3 名患者死亡。

       总结

       中枢神经系统疾病对监管机构加速批准的挑战是一个复杂而多方面的问题。这些挑战涉及到疾病的复杂性、临床试验的设计与执行、临床终点的选择以及生物标志物的验证等方面。要克服这些挑战，需要跨学科的合作与长期的努力。加速批准新药对于患者和医疗社区来说是至关重要的，因此监管机构、学术界、医药行业和患者团体需要共同努力，以寻找更有效的方法来加速中枢神经系统疾病治疗药物的研发和批准过程，更好地满足患者的需求。

       Ref.

       Garde, D. FDA approves ALS drug from Amylyx, giving patients a much-needed treatment option. STAT. 29. 09. 2022.

       Feuerstein, A. In stunning outcome, Amylyx's ALS drug fails large clinical trial. STAT.

       Joseph, A. In surprise move, FDA calls for advisory committee on Lilly's Alzheimer's drug. STAT. 08. 03. 2024.

       Feuerstein, A. et al. Amylyx ALS drug failure leaves patients, advocates, and researchers reeling - and wondering what's next. STAT. 08. 03. 2024.