近日，免疫球蛋白A（IgA）肾病领域好消息不断：3月31日，大冢制药宣布已向FDA提交Sibeprenlimab治疗免疫球蛋白A（IgA）肾病的生物制品许可申请（BLA）；4月3日，诺华阿曲生坦（atrasentan，Vanrafia）被FDA加速批准，用于降低有疾病进展风险的原发性免IgA肾病成人患者的蛋白尿。
关于Sibeprenlimab
Sibeprenlimab（VIS649） 是一款抗增殖诱导配体（APRIL）单抗，通过结合和中和APRIL，减少IgA和致病性半乳糖缺乏型 IgA1 (Gd-IgA1)的数量。通过减少 Gd-IgA1的产生，Sibeprenlimab 可能有助于减缓肾脏损伤和向终末期肾病(ESKD) 进展。2024年2月，该药被FDA授予治疗IgA肾病的突破性疗法认定。
《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表的Sibeprenlimab治疗IgA肾病的2期临床试验结果显示：与安慰剂治疗相比，IgA肾病患者接受为期12个月的sibeprenlimab治疗后，蛋白尿状况显著减少，eGFR下降延缓。
此次Sibeprenlimab递交的BLA是基于2期临床试验ENVISION和3期临床试验VISIONARY的积极结果。VISIONARY是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，在约530名（同类中规模最大的）IgA肾病成年患者中开展，旨在评估每四周皮下注射400 mg的Sibeprenlimab的疗效和安全性。
2024年10月，大冢制药宣布VISIONARY试验取得积极中期结果。由独立数据监测委员会进行的预定中期分析显示，VISIONARY研究达到了主要终点--与安慰剂相比，Sibeprenlimab在治疗9个月后显著且具有临床意义地降低了24小时尿蛋白/肌酐比值。而且，Sibeprenlimab的安全性与此前报告的数据一致。
值得一提的是，Sibeprenlimab最初由Visterra公司开发，2018年大冢制药通过收购Visterra将其纳入囊中。Sibeprenlimab的申请上市距离其造福IgA肾病患者又近一步。
关于阿曲生坦
阿曲生坦是一种选择性内皮素A受体拮抗剂（ERA），通过阻断内皮素-1（ET-1）与内皮素A受体的结合，减少肾脏损伤，延缓疾病进展。而ET-1是一种强效内源性血管收缩物质，与内皮素A受体结合后，会诱发广泛的病理生理学效应，包括足细胞损伤、蛋白尿产生、系膜细胞损伤、增殖和纤维化等。
2023年6月，诺华通过收购Chinook公司，将包括阿曲生坦和APRI单抗zigakibart两款IgA肾病药物纳入囊中。
此次阿曲生坦获批是基于3期临床试验ALIGN的积极结果：36周时，与安慰剂+支持治疗相比，阿曲生坦组患者蛋白尿减少36.1%。
值得一提的是，阿曲生坦是首个获批用于减少原发性IgA肾病蛋白尿的选择性ETA拮抗剂。
IgA肾病治疗进展
IgA肾病是最为常见的原发性肾小球疾病，是导致进行性肾脏疾病和肾衰竭的主要原因之一。该病是一种进展性自身免疫性慢性肾病，特点是含IgA的免疫复合物在肾小球系膜区沉积。患者临床表现多样，如患者可能出现复发性血尿、蛋白尿以及呼吸道或胃肠道感染。
目前，IgA肾病的病理机制还未完全明确。但目前被广泛接受的"多重打击假说"认为IgA肾病是多种机制共同导致的。总的来说，该假说有4个环节：在遗传易感性、外界刺激以及细胞因子如BAFF和APRIL的作用下B细胞产生过量半乳糖缺乏的IgA（Gd-IgA）；Gd-IgA1 作为自身抗原诱发自身抗体的产生（抗糖抗体）；Gd-IgA和抗糖基抗体形成循环免疫复合物；免疫复合物沉积在肾小球系膜区域引起损伤。
IgA肾病患者人群庞大。据弗若斯特沙利文报告，全球IgA肾病患者人数已由2016年的887.64万人增加至2020年的926.69万人，预计2025年将增加到973.06万人，2030年达到1016.52万人。
鉴于庞大的IgA肾病患者体量，越来越多的药企开始布局该领域，并取得不错进展。据不完全统计，近年来全球监管机构已批准多款IgA肾病新药，如Nefecon（每日一次）、Sparsentan（每日一次）、伊普可泮（每日两次）。
其中Nefecon是一种布地奈德的缓释制剂，通过覆以肠溶包衣，使其可以完整无损地到达回肠，靶向作用于回肠末端的黏膜 B 细胞（包括派尔集合淋巴结），从而减少诱发 IgA 肾病的半乳糖缺陷的 IgA1 抗体（ Gd-IgA1 ）产生。2021年12月，该药被FDA加速批准用于降低有疾病快速进展风险(通常为尿蛋白与肌酐之比(UPCR) ≥1.5g/g)的成人原发性IgA肾病患者的蛋白尿。2023年12月，该药获FDA完全批准，成为全球首个且唯一获得FDA完全批准用于治疗有进展风险的IgA肾病的药物，减少肾功能减退，且无基线蛋白尿水平限制。
Sparsentan是一款双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂，靶向阻断内皮素A受体和血管紧张素II亚型1受体通路，有利于保护肾小球足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增生以减少蛋白尿。2023年2月，该药被FDA批准用于具有疾病快速进展风险，且尿蛋白与肌酐比值（UPCR）≥1.5 g·g－1的原发性IgAN成人患者。
伊普可泮是一款口服、强效、选择性、小分子补体途径因子B抑制剂，能高效抑制补体替代通路中因子B，2024年8月被FDA批准用于降低成人IgA肾病患者的蛋白尿水平。
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