4月18日，NMPA官网显示，阿斯利康的AKT抑制剂卡匹色替片（Capivasertib，Truqap）在国内获批，联合氟维司群用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。
卡匹色替属于ATP竞争性抑制剂，能够抑制AKT的三种亚型，通过“抢占”AKT的ATP结合位点，直接抑制AKT的磷酸化激酶活性，从而影响PAM通路下游的信号传导，阻断肿瘤细胞的生长和代谢过程，达到抗癌的目的。2023年11月，Capivasertib获FDA批准上市，联合氟维司群用于治疗HR阳性、HER2阴性、伴有一种或多种生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。
2022年SABCS大会上公布的评估卡匹色替联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗局部晚期（不可手术）或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌的3期全球多中心、双盲、随机3期临床试验CAPItello-291结果显示：在所有受试者中，卡匹色替+氟维司群和氟维司群+安慰剂组的mPFS分别为7.2和3.6个月，与氟维司群+安慰剂组相比，卡匹色替+氟维司群组疾病进展或死亡风险降低40%。ORR为22.9%（Vs 12.2%）；在PIK3CA/AKT1/PTEN信号通路变异亚组中，卡匹色替+氟维司群和氟维司群+安慰剂组的mPFS分别为7.3和3.1个月，与氟维司群+安慰剂组相比，卡匹色替+氟维司群组疾病进展或死亡风险降低50%。ORR为28.8%（Vs 9.7%）。
2023年11月，卡匹色替获美国FDA批准，联合Faslodex（氟维司群），治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。卡匹色替市场表现不错，2024年销售额为4.3亿美元。
作为第一款获批上市的AKT抑制剂，卡匹色替为HR阳性、HER2阴性且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者带来了全新的治疗希望。那么AKT究竟是什么？AKT抑制剂的研发进展怎样？市场上又有哪些值得关注的交易呢？接下来，本文将为你详细解读。
AKT：肿瘤治疗的关键靶点
AKT，又叫蛋白激酶B（PKB），是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞内信号转导中占据着举足轻重的地位。它主要参与细胞存活、增殖、代谢、血管生成以及细胞凋亡等诸多关键细胞过程的调节。AKT处于PI3K/AKT/mTOR信号通路（简称PAM通路）的核心位置，这条信号通路能够被多种细胞刺激或者毒性损伤激活，进而调控基本的细胞功能。当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTK）相结合后，会促使PI3K催化产生PIP3，PIP3作为第二信使，能助力激活AKT。而激活后的AKT又会通过磷酸化多种激酶和转录因子，来对细胞的关键过程进行调节。
PI3K/AKT/mTOR信号通路
正常生理状态下，AKT信号通路的精准调控对于维持细胞的正常功能不可或缺。一旦该信号通路出现异常激活，就与肿瘤的发生、发展、转移以及耐药性紧密相关。研究数据表明，超过50％的肿瘤中都存在AKT过度激活的情况，涉及的肿瘤类型包括乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等多种常见癌症。因此，AKT被认为是肿瘤治疗领域极具潜力的重要靶点之一。
AKT包括AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）、AKT3（PKBγ）3种亚型。这三种亚型结构相似，都由氨基末端PH结构域、中部结合ATP的激酶结构域以及羧基末端的调节结构域构成，且它们之间的序列同源性高达80%。尽管三种亚型在结构上类似，但在不同组织和细胞中的表达水平以及功能存在一定差异，这给开发具有亚型选择性的AKT抑制剂带来了不小的挑战。
在研AKT抑制剂进展
由于AKT三种亚型高度同源，AKT抑制剂的开发难度极大。而且由于早期一些AKT抑制剂研发失败，如默沙东的MK-2206、礼来的LY2780301，AKT抑制剂的研发显得比较“冷清”。
即便如此，还是有不少药企和科研机构在AKT抑制剂领域坚持不懈地探索。据不完全统计，全球有多款在研AKT抑制剂进入临床阶段，Afuresertib（LAE002）和Ipatasertib 进展最快，已经进入3期临床。
其中Afuresertib（LAE002）是来凯医药于2018年从诺华引进的一款口服小分子泛AKT激酶抑制剂，可抑制所有三种AKT亚型（AKT1、AKT2及AKT3）。据公开数据，与其他AKT抑制剂相比，LAE002具有疗效更高、药效更好、肿瘤抑制暴露更显著、安全性更佳等诸多优势。
2023年SABCS大会上公布的Afuresertib联合氟维司群治疗标准治疗失败的局部晚期或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌的1b期临床研究数据显示：Afuresertib+氟维司群在总患者人群中确认的ORR为30%，DCR为80%，mPFS为7.3个月。在11例PIK3CA/AKT1/PTEN阳性受试者中，确认的ORR为45.4%，DCR为82%，mPFS为7.3个月。在17例中国受试者中，确认的ORR为29.4%，DCR为82.4%，mPFS为7.3个月。
2024年5月，来凯医药在中国启动了Afuresertib用于治疗PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR阳性、HER2阴性乳腺癌的3期关键临床试验AFFIRM-205。此外，Afuresertib联合LAE001（CYP17A1/CYP11B2双重抑制剂）治疗经过标准治疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的3期临床试验方案已于2024年5月获FDA批准。
我国药企也积极布局AKT赛道，其中恒瑞医药的HRS7415于2024年6月在国内获批临床，正大天晴的NTQ106于2021年7月获批临床，目前其联合氟维司群治疗晚期HR阳性、HER2阴性乳腺癌的1b临床研究正在进行中。
总结与展望
AKT作为PI3K/AKT/mTOR信号通路的核心节点，在肿瘤的发生、发展过程中起着关键作用，是肿瘤治疗领域极具潜力的靶点。虽然AKT抑制剂的研发面临诸多挑战，但阿斯利康Capivasertib的成功上市，无疑为该领域树立了标杆，也为后续研发提供了宝贵的经验和借鉴。
随着在研AKT抑制剂的不断推进，以及更多药企对AKT抑制剂研发的关注和投入，未来我们有理由期待更多安全有效的AKT抑制剂获批上市，为乳腺癌、前列腺癌等多种癌症患者带来新的治疗希望。此外，AKT抑制剂与其他治疗方法（如内分泌治疗、化疗、免疫治疗等）的联合应用也将成为研究热点，通过联合治疗有望进一步提高癌症治疗的疗效，改善患者的生存质量和预后。
而且，从市场角度来看，AKT抑制剂市场潜力巨大。Capivasertib上市后的良好销售表现，也证明了市场对这类产品的需求。随着更多产品上市和市场竞争的加剧，AKT抑制剂市场将不断发展壮大，同时也将促使药企在研发、生产和销售等方面不断创新和优化，为患者提供更优质、更可及的药物。
参考资料：
1.NMPA官网
2.《开辟·大咖说丨廖宁教授：卡匹色替机制解密，全球首个AKTi缘何脱颖而出，开辟Post-CDK4/6i二线治疗新格局》.医脉通肿瘤科.2024年10月25日
3.《AKT抑制剂，再传噩耗！》.药时代.2024年06月20日
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