5月13日，再鼎医药与Novocure宣布，国家药品监督管理局（NMPA）已批准其肿瘤电场治疗Optune（中文商品名：爱普盾®）的上市申请，与替莫唑胺联用治疗新诊断的胶质母细胞瘤（GBM）患者，以及作为单一治疗复发性胶质母细胞瘤患者。

       爱普盾®是通过将特定电场传递到特定肿瘤区域的一种非侵入式的、干扰肿瘤细胞有丝分裂以治疗GBM的创新疗法，而胶质母细胞瘤是最常见的原发性脑肿瘤，且爱普盾®是15年来中国内地首个获批用于胶质母细胞瘤的疗法。

       2017年统计数据表明，全球约有80,000人被诊断患有原发性脑肿瘤，其中约1/3为恶性，近17,000人死亡；中枢神经系统肿瘤已经超过白血病成为青少年最致命的肿瘤；而脑胶质瘤，是大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的原发性颅脑肿瘤，约占中枢神经系统恶性肿瘤的70%以上。

       图1 胶质瘤相关特征及流行病统计数据

       （数据来源：2017-National Brain Tumor Association&CERN Foundation）

       药物靶标——IDH成重要开发方向

       在爱普盾®获批之前，靶向药物领域最为值得关注的当属该肿瘤重要标记物IDH及其抑制剂的进展。

       IDH主要包括NADP依赖型的IDH1和IDH2及NAD依赖型的IDH3。主要功能是在三羧酸循环中催化异柠檬酸转变为α-酮戊二酸(KG)，同时产生NAD(P)H。IDH1主要存在于细胞浆和过氧化物酶体，参与脂类代谢等。IDH2和IDH3均位于线粒体中参与三羧酸循环，IDH2可能在保持线粒体的氧化还原平衡和对氧化损伤进行应答中起作用。IDH3还原NAD为NADH，IDH1和IDH2将NADP还原为NADPH。

       在胶质瘤中最常见的是IDH1和IDH2基因突变，目前还未发现IDH3突变。IDH1和IDH2基因突变多发生于年轻胶质瘤患者，且预后较好。IDHs突变在胶质瘤中普遍存在，主要发生在II级(弥散性星形胶质瘤突变率为75％)、III级的胶质瘤(间变性少突胶质细胞的突变率为66％)；继发性胶质母细胞瘤，其突变率可达76％，而原发性只有5％的突变率。

       图2 IDH1/2突变与脑胶质瘤的关系

       全球IDH抑制剂开发情况

       目前，针对于IDH靶点，全球已上市药物2个——Enasidenib（2017上市）和Ivosidenib（2018上市），这两款药物均是由新基与Agios联合开发的，适应症均为急性髓性白血病。值得一提的是，在Ivosidenib的开发过程中，基石药业也参与其中，并达成独家合作与授权许可协议，推进Ivosidenib的单药或联合治疗在大中华地区的临床开发和商业化。而进入到临床III/II/I期的品种，除适应症急性髓性白血病外，最为集中的适应症即为胶质瘤。

       表1 全球IDH靶点在研统计

       已上市的两款IDH抑制剂

       新基，是全球肿瘤药物开发的顶级研发公司，如沙立度胺、来那度胺、泊马度胺、以及PD-L1单抗Durvalumab、PD-1单抗Tislelizumab均来自该公司，而近年IDH抑制剂两个品种的上市，也是来自于新基公司的布局。

       而Agios Pharmaceuticals, Inc.是一家生物制药公司，专注于癌症、罕见病、及免疫方面的小分子口服药物，尤其对靶点IDH1、IDH2情有独钟；除已上市的IDH1、IDH2两个品种外，当前还有1个最高状态为临床III期的品种Vorasidenib（泛IDH抑制剂），同样值得关注，且适应症同样为胶质瘤和急性髓性白血病。

       Enasidenib（伊那尼布）

       Enasidenib，口服IDH2靶向抑制剂，由新基与Agios Pharmaceuticals共同研发，伊那尼布能够降低胞内2-HG水平，逆转DNA和组蛋白超甲基化，对AML有较好的疗效。2014年6月该化合物因急性骨髓性白血病获得美国孤儿药资格，8月即获得治疗AML的绿色通道资格；2017年8月获美国FDA批准上市，用于治疗IDH2基因突变的成人复发或难治性急性髓性白血病，商品名为Idhifa?。

       Ivosidenib（艾伏尼布）

       Ivosidenib，口服IDH1靶向抑制剂，也是由Celgene 和 Agios Pharmaceuticals合作开发，2015年因治疗急性骨髓性白血病而获得FDA快速通道和孤儿药资格，2018年6月基石药业和Agios制药公司宣布达成独家合作与授权许可协议，推进ivosidenib的单药或联合治疗在大中华区的临床开发和商业化，2018年7月获美国FDA批准上市，被批准用于治疗患有复发性或难治性急性髓性白血病的成人患者，商品名Tibsovo?。PS：Ivosidenib用于治疗胶质瘤、胆管癌和软骨肉瘤的相关临床试验，正在进行当中。
 

       参考来源：

       1.EPIDEMIOLOGY AND OVERVIEW OF GLIOMAS.

       2.IDH mutation in glioma: molecular mechanisms and potential therapeutic targets.

       3.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209606s000lbl.pdf

       4.American brain tumor association adolescent and young adult primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2008-2012.Neurooncology,2015,18(suppl 1) :1-50．

       5.Colorectal cancer statistics,2017.CA Cancer J Clin,2017,67(3):177-193．

       6.Vorasidenib (AG-881): A First-in-Class, Brain-Penetrant Dual Inhibitor of Mutant IDH1 and 2 for Treatment of Glioma.DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00509