在治疗眼部疾病如感染、炎症、青光眼、干眼症和过敏时，滴眼液是首选治疗方法。滴眼剂能够以最简单和侵入性最小的方式将药物递送到眼睛前部，然而这是滴眼剂的优势也是劣势：眼睛是一套具有独特的生理和解剖结构的器官，滴眼剂受到眼部生理结构的限制，往往是药物损失大、生物利用度低。本文主要从滴眼剂给药障碍，解决路径角度出发，对用于滴眼剂的原位水凝胶进行介绍。

       复杂的层叠结构

       是滴眼剂给药的阻碍

       1 泪膜：迥异的三层结构

       滴眼剂的给药阻碍从第一滴液体进入眼部就出现了，当滴眼剂滴入时眼睛会发生眨眼反射，带来的泪液增加会冲刷掉大部分的滴眼剂，而后残留滴眼剂才有机会与在眼睛上的泪膜混合。

       泪膜是一个特殊的透明流体层，覆盖在眼表，具有屈光、保护眼睛角膜，排出代谢产生的异物，抵御外界微生物侵袭的作用。泪膜的结构从外而内是外层油相、中间层水相和内粘蛋白层。这种特殊的三层结构，除了水相和油相会产生都对药物的阻碍作用外，粘蛋白层负电荷大分子结构，也可以通过静电相互作用吸引或排斥药物。

       泪膜限制药物生物利用度的另一个因素就是转运速率，滴眼剂滴入后泪膜转运率增加，导致药物分子通过鼻、泪液引流而被快速清除。滴眼液滴入后两分钟后，约60%的活性成分通过所有这些机制被消除。8分钟后，活性成分仅仅剩余千分之一，15-25分钟后，角膜表面上的所有活性成分被清除。

       2 角膜和巩膜/结膜组织：不止于结构的阻碍

       角膜和巩膜/结膜组织也是药物进入前房的主要障碍。对于青光眼和葡萄膜炎这些疾病，通常滴眼剂只有不到5%的部分能够有效地输送到前房。

       角膜是一种透明的组织，由三层组成：外层上皮、中间基质和内层内皮。角膜上皮为疏水层，是亲水性药物的渗透屏障。上皮细胞中药物外排泵和细胞色素P450酶是导致药物生物利用度低的另一个原因。此外，占角膜体积的90%的是中间的基质，与上皮相比，具有高度亲水性，限制了疏水药物的渗透。最后，最内层的内皮却是疏水性屏障。

       结膜和巩膜是角膜周围的组织，它们也会限制药物渗透到前房。但与角膜组织相比，结膜和巩膜的阻碍性较低，但周围血管的存在通过全身途径促进药物清除。

       原位水凝胶技术

       为了提高滴眼剂局部给药的疗效，过去通常用高浓度药物和反复滴注，来达到预期的治疗效果，但这种方式会导致副作用增加和患者依从性变差。为了提高局部给药时的眼部生物利用度，在分析降低滴眼剂生物利用度的原因后通常采用了两种主要策略：（1）增加药物在角膜前滞留时间；（2）提高角膜、巩膜/结膜的药物渗透性。

       原位凝胶技术的使用的可以增加药物在眼表面的滞留时间，减少通过鼻泪管引流的损失，但传统的剂型配方可能导致视力模糊、眼睑结痂和流泪的问题。在近几年的研究中刺激响应材料已应用于开发新型的原位胶凝系统。原位凝胶以液体形式使用，在眼睛表面的环境（如热，pH）刺激下触发溶胶-凝胶的转变，起到更好的治疗效果，下文对原位凝胶技术的新应用进行介绍：

       1 热相应

       目前常用的热响应胶凝系统，主要应用泊洛沙姆（Poloxamers）、聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）、木葡糖等。

       泊洛沙姆（商品名Pluronic），是一种合成、非离子和两亲性聚合物，由疏水性聚环氧丙烷（PPO）嵌段和两个亲水性聚环氧乙烷（PEO）组成。泊洛沙姆188和407均经FDA批准，用于各种化妆品、工业和制药应用。泊洛沙姆的特点是生物相容性好、无毒 性，当以低浓度分散在水溶液中时，泊洛沙姆形成胶体制剂，可以降低表面张力，从而增加药物渗透。当浓度高于15%（w/w）时，泊洛沙姆在室温（~20℃）下为液体，在眼睛温度（~32℃）下形成无色透明凝胶。

       随着泊洛沙姆的浓度的增加，角膜前滞留时间增加，但配制原位凝胶所需的高浓度可能会引起眼部刺激。因此，在泊洛沙姆中添加了纤维素类衍生物等增粘剂，以降低其浓度，而不改变胶凝性能。研究表明，在环丙沙星眼用凝胶中将HPMC(羟丙基甲基纤维素)或HEC(羟乙基纤维素)添加到基于泊洛沙姆的原位凝胶中，可显著提高其粘液粘附性能和环丙沙星的释放。

       PNIPAAm是一种合成聚合物，可在大约33°C的水溶液中发生可逆的溶胶-凝胶转变，低于该温度，PNIPAAm是水溶性，高于该温度，它能够形成凝胶。然而，PNIPAAm不可生物降解，限制了其用于滴眼剂配方。因此，PNIPAAm的使用需要将其接枝到天然聚合物上，以获得安全且可生物降解的原位凝胶。以PNIPAAm—HA（透明质酸）原位凝胶中负载氯胺康唑后，观察到白色念珠菌感染的治愈率明显更高。

       此外，研究表明原位凝胶滴注后没有发生眼部刺激反应。与其他热响应聚合物相比，PNIPAAm具有高效的溶胶-凝胶转变，凝胶的使用改善了角膜前滞留时间，从而增加了角膜上的药物水平，但PNIPAAm在溶胶-凝胶转变后是不透明的，会影响患者的视力。

       木聚糖是一种可溶性好的天然多糖，来源于罗望子种子。当经过β-半乳糖苷酶部分降解时，该聚合物表现出热响应特性，可以通过调节聚合物的浓度调节其溶胶-凝胶转变温度。基于木聚糖—毛果芸香碱原位凝胶的研究结果表明，与标准匹罗卡品制剂相比，1.5%的木聚糖基原位凝胶缩瞳效果更持久。

       2 pH相应

       眼表面的pH为中性，一些pH响应材料具有在酸性pH下为液体的性质，并在pH增加时经历溶胶-凝胶转变。卡波姆（Carbopol）和壳聚糖均为pH响应材料，已广泛用于眼用药物输送原位凝胶的开发。

       Carbopol，也称为Carbomer（卡波姆），是一种由聚（丙烯酸）交联衍生的合成聚合物。Carbopol是一种pH敏感型聚合物，在低于5.5的pH值下呈液体形式，并能够在高于该pH值时形成半固态凝胶。

       配制原位凝胶需要高浓度的Carbopol，其酸性可能对眼睛有毒，所以在开发中常常添加纤维素衍生物，降低Carbopol的浓度。已开发出Carbopol-HPMC-培氟沙星原位凝胶，能够增加角前滞留时间。在给药24小时后，培氟沙星浓度高于最低抑制浓度，且Carbopol-HPM-培氟沙星原位凝胶滴注后未出现眼部刺激。

       壳聚糖是一种线性氨基多糖，由甲壳素衍生而来，甲壳素是甲壳类动物、昆虫和微生物外壳的主要成分，是地球上仅次于纤维素的第二大天然聚合物。壳聚糖只能在酸性环境中可溶于水溶液，当pH>6.2时，壳聚糖可以出现溶液-凝胶的转变。壳聚糖的纯度和批次稳定性大大限制了其市场应用，目前更多是将其Carbopol等材料联合使用，Carbopol和壳聚糖的联合用于递送噻吗洛尔的原位凝胶。结果表明配制的原位凝胶具有更高且更持久的降眼压效果。

       3 离子响应凝胶系统

       人类泪液由不同的单价或二价阳离子组成，尤其是Na+、Mg2+和Ca2+。离子响应材料在阳离子的存在下发生溶胶-凝胶转变，在这些离子相应材料中，结冷胶、黄原胶和海藻酸盐已被广泛用于开发用于眼部药物递送的原位凝胶。

       结冷胶（也称为Gellite）和黄原胶分别由鞘氨醇单胞菌和黄单胞菌产生的天然衍生阴离子聚合物。由于泪膜中存在阳离子，这些液体聚合物接触眼睛时形成凝胶。

       在目前已经上市的药物中，有马来酸噻吗洛尔滴眼剂（Timolol Maleate Ex，瑞士Sandoz Inc.）、0.25%噻吗洛尔凝胶（美国Valeant Pharms LLC））和莫西沙星滴眼液（Moxeza，瑞士诺华）。Moxeza滴眼液的研究结果表明，基于结冷胶的原位凝胶在房水中的莫西沙星浓度比普通凝胶高6倍。

       海藻酸盐是一种从棕色海藻中分离的天然阴离子亲水多糖。它由与R-L-古洛糖醛酸单元连接的β-D-甘露糖醛酸组成。海藻酸钠可与泪膜中存在的阳离子如Ca2+相互作用形成凝胶。海藻酸钠已在临床上用于不同的眼科制剂，如Mikelan La（1%盐酸卡特洛尔，日本大冢制药）、Mikeluna（1%盐酸卡特洛尔，日本大坂制药）。此外基于海藻酸-HMP-加替沙星的原位凝胶可以也与纤维素一起用作的增粘剂，具有更好的角前滞留时间。

       结论与展望

       滴眼液是许多眼部疾病的首选给药方法，与其他治疗方法相比，它具有易于使用且成本相对较低的特点，滴眼液的使用需要严格的剂量方案，但存在眼组织中获得的有效浓度、副作用、耐受性问题、毒 性副作用这些主要限制因素。

       在过去的几十年中，各种滴眼液的改进技术已经上市并用于治疗眼部疾病。其中原位凝胶系统具有成本效益高、易于生产、生物相容性好的特点，使其成为滴眼液开发的首选。

       原位凝胶具有特殊溶胶-凝胶转变，其粘度在与眼睛接触时增加，限制了通过鼻泪管引流的药物清除，可以增加药物在眼表面停留时间的潜力，从而改善其治疗效果。但高粘性凝胶也会导致视觉模糊，也是限制其使用的一个因素。

       此外，由于原位形成凝胶提高治疗效果方式主要通过提高滴眼剂在眼部停留的时间，在提高组织渗透性方面仍有所不足，特别是原位凝胶滴眼剂在控制药物释放，克服药物的“突释效应”上还有很多可以提高的地方。在这方面的研究主要集中在纳米制剂的研究的，但纳米技术的应用还需要进行更多的研究和开发，更多的投入到提高药物的渗透率和药代动力学性质上。

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