自从PD-1(L1)药物取得商业化的巨大成功后，人们对新的免疫检查点的探索从未停止。在不断探索的过程中，人们发现，B /T 淋巴细胞衰减因子（BTLA）也是免疫调控中重要的检查点分子之一。那么它在免疫调控中发挥着怎样的作用，其相关药物的研发进展到哪一步了？下面我们一一了解。

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       BTLA和HVEM的发现

       2003年，名为Watanabe的科学家在进行基因筛选时，在活化的Th1细胞（1型辅助性T细胞）上发现了一个不知名的序列片段，将其命名为BTLA。随后免疫学家Kenneth Murphy发现，BTLA可在大多数淋巴细胞中检测到，由此推断其可能具有免疫功能。但是由于BTLA的配体在当时并未被发现，因此BTLA未引起人们的特别关注。这是因为，作为整体免疫疗法，任何靶点在发现配体前，要想进一步开展药物研究，都要冒很大风险。

       2005年，科学家们通过研究确定疱疹病毒入侵介质（HVEM，又名TNFRSF14）是BTLA的特异性配体，HVEM是肿瘤坏死因子受体家族成员之一，最初被发现为单纯疱疹病毒（HSV）的进入途径。表达于T细胞、B细胞、NK细胞、中性粒细胞等表面。另外，HVEM也在多种肿瘤细胞表面表达，如非小细胞肺癌、黑色素瘤、结直肠癌和淋巴瘤等。

       除BTLA外，HVEM还存在另一个配体LIGHT，HVEM通过与T细胞表面的LIGHT相互作用，促进T细胞的增殖和分泌。值得注意的是，HVEM与不同的配体相互结合产生的作用是相反的，这篇文章中，我们重点探讨HVEM-BTLA通路。

       随着研究的进展，BTLA也被证明在B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和NK细胞上表达。在结构上，BTLA与PD-1和CTLA-4相近且同源，都属于免疫球蛋白受体家族。BTLA的蛋白结构包括细胞外单个I g V样结构域、跨膜区和胞质区。

       BTLA的胞质区由3个基序组成，分别是：基于免疫受体酪氨酸的抑制基序（ITIM），基于免疫受体酪氨酸的转换基序（ITSM）和生长因子受体结合蛋白2基序（Grb2）。BTLA被激活后，通过将含有Src同源性2（SH2）结构域的磷酸酶1和2（SHP-1和SHP-2）募集至ITIM和ITSM基序，导致TCR（T细胞受体）的激活受到抑制。

       在研究中发现，BTLA通过与HVEM的N端富半胱氨酸结构域CRD1相互结合后，诱导ITIM、ITSM和Grb2发生磷酸化，进而使BTLA招募下游SHP-1和SHP-2，影响淋巴细胞的增殖。

       在正常生理情况下，BTLA与HVEM结合后，可以抑制体内淋巴细胞的过度活化，防止免疫系统对自身的损伤。狡猾的肿瘤细胞也利用这一机制来逃避免疫系统的攻击。通常在非小细胞肺癌、黑色素瘤等肿瘤细胞表面，HVEM高表达， BTLA与HVEM结合后，肿瘤细胞就可以产生免疫逃逸。

       动物实验发现，BTLA缺陷小鼠可以正常存活并繁殖后代，但在自身免疫及炎症的动物模型中显示出增强的T细胞活化，这表明BTLA在活体内具有控制T细胞活化的抑制功能。因此，阻断BTLA可以解除HVEM-BTLA信号通路对Ｔ细胞产生的抑制，恢复免疫细胞的活性，抑制肿瘤发展。目前，针对HVEM-BTLA通路的药物研发也采用这一机制。

       HVEM-BTLA通路（来源：参考1）

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       HVEM-BTLA研究进展

       由于HVEM-BTLA机制尚未完全阐明，因此BTLA靶点仍属冷门，目前全球进入临床阶段的在研药物仅6款。

       HVEM-BTLA药物研究进展（根据公开资料整理）

       AVTX-002是 Avalo Therapeutics自主研发的一款单克隆抗体，研发进度处于全球领先位置。其拟开发适应症为炎症性肠病（IBD）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。其中，Avalo预计AVTX-002 ARDS适应症将在2024年获批。据公司预测，一旦AVTX-002顺利获批上市，到2030年，ARDS适应症全球销售额将超过5亿美元。目前公司正致力于AVTX-002 II期试验数据的读取。

       JS004是君实生物研发的一款新型人源化BTLA 特异性IgG4κ单克隆抗体，拟适用于晚期不可切除或转移性实体瘤、淋巴瘤的治疗。前期的体外研究表明，JS004可结合BTLA并阻断其与配体HVEM的相互作用，促进肿瘤特异性T淋巴细胞增殖和提高淋巴细胞功能，进而减轻人源化小鼠的肿瘤负荷并提高存活率。

       另外，在2022年的ASCO年会上，君实发布了JS004在淋巴瘤及实体瘤中的初步临床数据。数据显示，JS004单药或与特瑞普利单抗联合治疗复发难治性淋巴瘤以及实体瘤患者都具有良好的耐受性，并显示出初步临床疗效。此次数据公布，成为BTLA靶点药物在肿瘤领域重要的里程碑事件。

       2022年11月，君实生物最新公布了JS004单药和联合PD-1治疗复发难治性淋巴瘤的初步数据，结果显示，截至2022年7月21日，单药治疗组中（n=22），1例患者部分缓解（PR），7例疾病稳定（SD）；联合治疗组中（n=12），客观缓解率（ORR）为41.7%，5例患者SD。初步数据显示了单药或联合治疗对复发难治性淋巴瘤的临床疗效。

       ANB032是AnaptysBio公司开发的一款BTLA抗体，其可通过调节BTLA与HVEM的结合来沉默促炎信号，广泛适用于与淋巴和骨髓免疫细胞失调相关的人类炎症性疾病。目前，处于临床I期阶段。

       曾经，免疫检查点抑制剂的问世，为肿瘤治疗带来新的希望。人们在探索新的免疫检查点及相关药物的征程中从未停下脚步。BTLA作为新生靶点，其研发之路才刚刚开始。目前来看，靶向BTLA或HVEM或许是一个很有前途的方向。未来，这种新型疗法或为肿瘤、炎症性疾病带来新的获益。至于谁将率先吃到BTLA靶点的第一口蛋糕，我们且行且看。