近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，罗氏旗下靶向T淋巴细胞TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，全称是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白）靶点的单抗Tiragolumab获批临床试验默示许可，拟开发适应证为：与阿替利珠单抗(Atezolizumab)联合治疗不可切除的局部晚期复发性或转移性食管鳞癌。在免疫单药疗效有限的1.0时代、化免联合增效**亦大增的2.0时代后，正式开启了TIGIT单抗+PDL1单抗双检查点免疫抑制剂联合的高效低毒3.0时代。一起来看下这种治疗模式有什么优势。

       来源：CDE官网

       Tiragulumab是罗氏重点开发的一款TIGIT免疫检查点抑制剂。目前，Tiragulumab是在全球TIGIT抑制剂研发进展中最快的，现处于III期临床研究阶段。

       作为2005年被发现的具有免疫抑制功能的T细胞表面蛋白，TIGIT由244个氨基酸残基组成，为I型跨膜蛋白。既往研究发现，TIGIT在多种癌症类型的肿瘤浸润T细胞中高度表达，能通过与CD226竞争和PVR的结合，扰乱CD226的激活等机制，抑制T细胞的激活和对肿瘤细胞的杀伤作用，可能在免疫调节网络中扮演重要角色。

       抗TIGIT抗体作为单药疗法或联合抗PD-1/PD-L1抗体药物均展现出一定的安全性和抗肿瘤有效。因此，TIGIT被视为肿瘤免疫治疗中最有前景和潜力的靶点之一。

       Tiragolumab与PD-1/PDL1抑制剂产生协同效应

       TIGIT在多种类型的T细胞（包括肿瘤浸润T细胞）和NK细胞上高表达。TIGIT通过与激活性受体CD226竞争和CD155（PVR）的结合，从而抑制淋巴细胞的激活，因此，当肿瘤表面高表达的CD155与NK和T细胞表面的TIGIT结合，它们对肿瘤细胞的杀伤作用就会被抑制。

       通过与TIGIT结合，tiragolumab阻断了其与CD155的相互作用，且与PD-1/PDL1抑制剂联用可能协同激活T细胞，增强NK细胞的抗肿瘤活性。

       PD-1/PDL1和TIGIT还在具有干细胞特征的记忆T细胞中有表达。因此，同时靶向PD-1和TIGIT通路，除了可以逆转T细胞耗竭以外，还可以增加具有干细胞特征的记忆T细胞的数目。从而产生更多的效应T细胞，达到更好的杀伤肿瘤的效果。

       基于上述机制,研究者提出将TIGIT抑制剂Tiragolumab与PD-L1抑制剂Atezolizumab联合用药的治疗方案，同时阻断TIGIT和PD-L1通路，以期两种抑制剂协同激活T细胞，增强NK细胞的抗肿瘤活性，从而达到1+1＞2的疗效。

       研究背景

       CITYSCAPE是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的II 期临床试验，旨在评价Tiragolumab+Atezolizumab（TA）对比安慰剂+阿替利珠单抗（PA）一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。

       研究方法

       研究纳入了未经化疗的、EGFR/ALK阴性、PD-L1阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC患者，共135例。受试者按1:1随机分配至TA组（Tiragolumab 600 mg静脉滴注+Atezolizumab 1200 mg静脉滴注）67例、PA组（安慰剂 600 mg静脉滴注+Atezolizumab 1200 mg静脉滴注）68例。研究主要终点是ORR和PFS，次要终点包括OS和安全性。

       研究结果

       初步分析结果

       截止2019年6月30日，中位随访5.9个月的初步分析结果显示，TA组可以带来更显著的生存获益。TA相比PA将疾病进展或死亡的风险降低43%，ORR几乎是PA组的两倍，分别为31%和16%。TA组的mPFS也有改善，为5.4个月，PA组仅为3.6个月。

       新近更新结果

       在初步分析后，研究者又进行了6个月的随访，数据统计截止至2019年12月2日，中位随访时间为10.9个月。此次随访结果与初步分析结果一致，在意向治疗患者（ITT）中，TA组显著提高了ORR （37% vs 21%），延长了mPFS (5.55个月 vs 3.88个月，HR=0.58，95%CI：0.38-0.89)。

       令人惊喜的是，对于PD-L1高表达（TPS≥50%）患者，接受TA治疗后受益更多：TA组患者的ORR甚至达到了66%，而PA组仅为24%；相比PA组，TA组疾病进展或死亡风险降低了70%（HR=0.30，95%CI：0.15-0.61）。

       更重要的是，TIGIT抑制剂的联合治疗组并没有明显增加AE，实现了增效的同时安全性可控。

       结果可知，在未经治疗的局部晚期或转移性NSCLC中，与单独使用PD-L1药物Atezolizumab相比，免疫调节受体TIGIT抑制剂Tiragolumab联合PD-L1抑制剂Atezolizumab显示出更好的疗效。

       国内外争相布局 TIGIT单抗引领新一轮免疫热潮

       目前，全球有多家跨国药企在这一靶点领域有管线布局。Clinicaltrials.gov网站信息显示，已经有多项登记的临床试验在评估TIGIT抗体单药或与其它的药物联合用药在多种癌症中的疗效，涉及到的TIGIT抗体包括：百时美施贵宝（BMS）的BMS-986207、OncoMed Pharmaceuticals公司的OMP-313M32、基因泰克的MTIG7192A、默沙东（MSD）旗下的MK-7684、以及Arcus Biosciences的AB154等。在中国，也有多家企业投入到TIGIT抗体的研发，获批临床的有信达生物的IBI939（1期在研）和百济神州的BGB-A1217（1期在研），临床前的有复宏汉霖HLX53、君实生物的JS006和思坦维生物的mAb-7三款在研TIGIT抗体。

       免疫已成为继手术、放疗、化疗之后第四种行之有效的肿瘤治疗技术，其中最为典型的成功代表当属PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。而随着PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用不断扩大，其局限性也日益凸显，大多数患者仍然会出现效果不显著、原发性或获得性耐药等问题。因此，探索下一代免疫检查点或寻找与现有靶点PD-1或CTLA-4的联合用药方案已成为研发的热门方向。此次TIGIT单抗+PDL1单抗的获批，标志着免疫3.0时代的到来。TIGIT已成为继CTLA-4、PD-1/PD-L1之后备受关注的免疫检查点，能否带来更多的惊喜就让我们拭目以待。

       参考资料：

       1. 靶向TIGIT，罗氏1类重磅在研新药Tiragolumab在中国获批临床,https://www.wuximediatech.com/content/post/detail.html?sn=94edff4f47f44102af62f2d2bacf9d61&from=wechat

       http://www.pinlue.com/article/2020/06/1600/4310742364848.html；

       2.Roche HY 2020 results https://www.roche.com/dam/jcr:6581a61d-c326-4708-a376-6780b2735e5d/en/irp200723.pdf；

       3.Manieri, N. A., et al (2017). Trends in Immunology, 38(1), 20-28. doi:10.1016/j.it.2016.10.002；

       4.Primary analysis of a randomized, double-blind, phase II study of the antiTIGIT antibody tiragolumab (tira) plus atezolizumab (atezo) versus placebo plus atezo as first-line (1L) treatment in patients with PD-L1-selected NSCLC (CITYSCAPE). ASCO 2020,Abstract 9503；

       5.Roche to present first clinical data on novel anti-TIGIT cancer immunotherapy tiragolumab at ASCO.

       https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-05-14.html.