日前，葛兰素史克（GSK）和iTeos Therapeutics联合宣布达成合作，共同开发和商业化EOS-448。EOS-448是一种抗TIGIT单克隆抗体，目前处于I期研发阶段。

       据协议，两家公司共同承担EOS-448全球开发的责任和成本，以及EOS-448在美国的商业化，GSK单独负责美国以外市场EOS-448的商业化。iTeos将获得6.25亿美元的预付款、额外14.5亿美元的开发和商业化里程碑付款以及特许权使用费。

何为TIGIT？

       TIGIT，即T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域，属于免疫球蛋白超家族，是一种免疫检查点蛋白，主要在激活的或“耗竭的”T细胞和NK细胞表面表达。PVR(CD155是TIGIT的高亲和力配体，而CD155通常在人类恶性肿瘤中过度表达，在各种正常人体组织中几乎不表达或弱表达。

       研究发现：TIGIT可与肿瘤细胞上高表达的 PVR 受体相互结合，介导免疫反应的抑制信号，从而直接抑制NK 细胞和 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，效果类似于 PD-1 对 T 细胞的抑制作用。

       多项临床前试验结果表明TIGIT 单抗和 PD1/L1 单抗可发挥协同抗肿瘤作用。这两类药物联合有望增加患者对免疫治疗的反应，扩大可能受益人群的范围。

尚无抗TIGIT单抗获批，多款在研

       作为近年来免疫治疗时代的新兴靶点，目前还未有任何一款抗TIGIT单抗药物获批。

       据公开资料，目前有多款在研TIGIT单抗，其中罗氏的tiragolumab、默沙东的vibostolimab（MK-7684）、百济神州的BGB-A1217、Arcus Biosciences的AB154进展较快。

       Tiragolumab是一款TIGIT靶向全人源化单克隆抗体，今年1月被FDA授予联合阿替利珠单抗一线治疗PD- L1高表达，EGFR、ALK阴性的转移性NSCLC的突破性药物资格。其联合Tecentriq治疗PD-L1阳性、局部晚期不可切除性或转移性NSCLC的II研究数据显示：与Tecentriq单药治疗相比，tiragolumab+Tecentriq联合治疗同时达到了2个主要终点：总缓解率（ORR）显著提高（37% vs 21%）、疾病恶化或死亡风险显著降低42%（中位PFS：5.6个月 vs 3.9个月）。而且，对PD-L1高表达（TPS≥50%）患者开展的一项探索性分析显示：与Tecentriq单药治疗相比，tiragolumab+Tecentriq联合治疗显著提高ORR（66% vs 24%）、将疾病恶化或死亡风险显著降低70%（中位PFS：未达到 vs 4.11个月）。

       Vibostolimab是一种抗TIGIT单抗，1期临床研究在未经抗PD-1/PD-1治疗的晚期/转移性实体瘤患者中评估了Vibostolimab联合pembrolizumab的安全性和初步疗效。结果显示：整体耐受性可接受，所有患者的ORR和PFS中位数分别为29%和5.4个月，13例TPS≥1%的患者的ORR和PFS中位数分别为46%和8.4个月。目前，vibostolimab与其他药物联合应用治疗黑色素瘤的临床试验也在进行中。

       Domvanalimab是一款靶向TIGIT的单克隆抗体，能够在纳摩尔水平阻断TIGIT活性，从而阻断免疫抑制并且提高免疫活性，在临床试验中表现出良好的安全性。2020年，阿斯利康与Arcus Biosciences达成一项免疫组合疗法的合作，启动一项注册性III期临床试验，评估Domvanalimab（AB154）联合PD-L1抑制剂Imfinzi®(durvalumab)，治疗不可切除的III期NSCLC患者的疗效。

       Ociperlimab (BGB-A1217)是一种新型的人源化lgG1型单抗，可以与TIGIT结合，阻断TIGIT与肿瘤细胞表面配体相互作用，具有高度亲和力和特异性以及完整的Fc效应功能。其联合替雷利珠单抗与帕博利珠单抗相比治疗PD-L1高表达、未经治疗的局部晚期或转移性NSCLC的Ⅲ期临床研究AdvanTIG-302正在进行中。

       从上述表格可以看出，罗氏、MSD、BMS这些医药巨头均已布局TIGTI单抗市场，此次GSK入局，想必未来该领域竞争会更加激烈。TIGIT的适应症也不断扩大，从NSCLC扩大到黑色素瘤等。而且我国药企也开始布局TIGIT市场，君生生物、复宏汉霖等企业已自主研发出抗TIGIT单抗，不过目前进展较慢。

       此外，值得一提的是，通过企业的不断努力，目前已有企业研发出了TIGIT靶向双抗，如BMS/Agenus的AGEN1777、信达生物/礼来的IBI321。

TIGIT项目交易频繁

       随着TIGIT靶点的兴起，近年来围绕该项目的交易也愈发频繁，而企业间合作也将反过来加速该领域的发展。

       2018年12月，Astellas以4亿美元的价格收购Potenza Therapeutics公司，获得后者TIGIT、NRP1、GITR三个抗体，不过去年TIGIT项目从Astellas研发管线消失。

       2019年4月，Mereo BioPharma收购Oncomed Phaemaceuticals，获得后者包括TIGIT抗体Etigilimab（现名为MPH-313）在内的4个项目

       2020年5月，吉利德与Arcus Biosciences公司达成一项为期10年的合作，共同开发和商业化Arcus研发管线中的候选药物，其中包括创新PD-1抑制剂和TIGIT抑制剂。

       2020年10月，Arcus Biosciences与阿斯利康达成合作，启动一项注册性III期临床试验，评估在研抗TIGIT抗体domvanalimab（AB154）联合PD-L1抑制剂Imfinzi®(durvalumab)，治疗不可切除的III期NSCLC患者的疗效。

       2021年5月，BMS宣布与Agenus达成一项15.6亿美元的授权协议，获得Agenus专有的双特异性抗体项目AGEN1777的全球独家授权。

       2021年6月，GSK与iTeos Therapeutics达成合作，共同开发和商业化EOS-448。