免疫检查点是在免疫应答过程中调节TCR识别和处理抗原的一类信号分子。在以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂临床应用日趋成熟之际，人们也在不断寻找新的肿瘤免疫治疗靶点，以弥补PD-1/PD-L1抗体应答率低的不足，扩大获益人群。CD47曾被视为免疫领域下一个重磅靶点。然而，CD47的梦想正在迅速破灭。

       8月10日，ALX Oncology Holdings Inc发布财报数据，并更新管线信息，透露将终止evorpacept与阿扎胞苷联合治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的ASPEN-02研究，原因是未显著改善单独使用阿扎胞苷的历史活性。

       Evorpacept是一款靶向CD47的SIRPα（信号调节蛋白α）融合蛋白，它包含两个与人免疫 球蛋白非活性Fc结构域相连接的SIRPα高亲和力CD47结合域，同时它的Fc结构域已经过改造，对Fcγ受体无活性，可极大降低CD47抑制剂对血液的毒 性。

       在临床试验中，虽然Evorpacept耐受性良好，但其与阿扎胞苷联用并未显著优于阿扎胞苷单药的治疗效果。因此，将终止ASPEN-02临床研究。

       公司还将终止针对急性髓系白血病（AML）的ASPEN-05项目，并且不会启动evorpacept与阿扎胞苷和Venetoclax联用的Ib期剂量优化临床评价。

       在ALX Oncology之前，吉利德也刚刚终止了其CD47靶点药物的研发工作。

       曾经的明星靶点，陷入成药性质疑

       CD47是一类靶向CD47-SIRPα信号通路的药物，通过激活巨噬细胞发挥抗肿瘤作用。由于CD47在正常红细胞、衰老红细胞和血小板等非恶性细胞中的广泛表达，不少初代药物没能走出脱靶效应的困境，出现了包括溶血性贫血在内的严重副作用。

       2017年底，Arch Oncology宣布终止CD47单抗Ti-061的一项实体瘤I/II期临床试验。2018年7月，Celgene终止CD47单抗CC-90002的Ⅰ期临床。自此，市场对CD47药物的商业价值产生了严重怀疑。

       随着研究的不断深入，新的改良方法不断出现。其中CD47先驱Forty Seven公司选择了红细胞毒 性较小的亚型抗体进行改良，其CD47单抗Magrolimab（莫洛利单抗）取得了较为乐观的Ib期临床试验结果。

       2020年3月，吉利德以49亿美元收购Forty Seven，获得Magrolimab。这一交易使CD47靶点研发迎来热潮。2020年9月，天境生物与艾伯维就CD47单抗TJC4达成总价值29亿美元的全球合作。2021年8月，辉瑞斥资22.6亿美元收购CD47明星公司Trillium Therapeutics，该公司的主要产品是两款潜在同类最 佳的SIRPα-Fc融合蛋白TTI-622和TTI-621。

       CD47再次成为备受关注的免疫治疗靶点之一，但是接下来的进展并不顺利。2022年1月，因发现在Magrolimab+阿扎胞苷联合治疗临床研究中，报告的不良事件在不同组之间存在明显差异而被FDA叫停。

       同年4月，吉利德宣布，FDA在回顾了每个试验的综合安全性数据后，解除了Magrolimab+阿扎胞苷联合研究的部分临床暂停。

       然而2023年7月，由于疗效不佳，吉利德宣布终止Magrolimab联合阿扎胞苷治疗高风险MDS（骨髓增生异常综合征）的III期临床ENHANCE研究。

       Magrolimab是通过在IgG4抗体上去除了Fc端ADCC效应，来减少毒 性问题。目前来看，这个改造似乎不足以解决CD47抗体的血液毒 性问题。同时，因为Magrolimab结合红细胞的特性而产生的“抗原沉没效应”又间接影响了其临床疗效。抗体改造不成功，是吉利德停止Magrolimab临床试验的主要原因。

       早在2022年8 月，据天境生物披露，其合作伙伴艾伯维终止了CD47单抗Lemzoparlimab+阿扎胞苷+venetoclax 联合治疗MDS/ AML的 I 期临床，具体原因未披露。在MDS/AML这两个CD47抗体最可能成功的适应症上选择放弃，表明了艾伯维对于CD47这一靶点的悲观态度。

       再鼎、罗氏等企业也开始对CD47抗体开始降级开发或者放弃开发。

       CD47破局之路

       截至目前，CD47靶点仍未有药物成功获批上市，其临床开发也是一波三折，最 先被质疑的问题是较难规避的血液毒 性。Magrolimab虽然解决了安全性问题，但在III研究中被证明疗效不足。Evorpacept又相继出现了耐受性良好、疗效不足的问题，为CD47成药再添难题。

       为了平衡血液毒 性和疗效之间的关系，研究者开发了一些解决方案应用于药物研发，如：开发Fc端为IgG4型的CD47 抗体，而不是能引发强烈 ADCC和CDC效应的IgG1型抗体；通过降低CD47药物对红细胞的结合能力，从而避免对红细胞的杀伤作用等。

       作为继PD-1/PD-L1之后最有潜力的免疫检查点之一，CD47靶点因副作用等问题已有多家药企折戟，但也有不少药企选择迎难而上、激流勇进。CD47能否最终取得胜利，还需要等待更多临床数据验证。从目前来看，CD47可能很难重现PD-1/PD-L1的辉煌。

       参考：

       1.https://www.researchgate.net/figure/Targeting-the-CD47-SIRPa-pathway-in-cancer-Therapeutic-targeting-of-the-CD47-SIRPa_fig2_338872947.

       2.https://ir.fortyseveninc.com/news-releases/news-release-details/forty-seven-inc-announces-updated-data-ongoing-clinical-trial/.

       3.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200918/content-1146711.html.