近年来，多种免疫检查点抑制剂（IO），如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂以及CTLA-4抑制剂均显示出有希望的治疗结果。但随着越来越多真实世界数据的披露，问题也逐渐显露出来，经免疫检查点抑制剂治疗的大部分实体瘤患者完全缓解率不足30%。因此，提高IO的应答率、延长应答时间，意味着更大的临床和商业价值。

       随着ADC技术的成熟，IO联合ADC的联用方案正在显示出治疗潜力。多项研究表明，ADC药物搭载的细胞毒 性药物，如微管蛋白抑制剂及拓扑异构酶抑制剂，可以直接激活并促进树突状细胞的成熟。这意味着，ADC或许存在免疫激活功能，与IO存在协同作用。同时，免疫检查点抑制剂也会增强ADC药物的活性。2016年，Gerber H-P等人在小鼠模型中发现，CTLA-4抑制剂可以增强ADC对乳腺癌的杀伤力。

       而且越来越多的证据表明，同时使用免疫检查点抑制剂和化疗会产生1+1＞2的效果。因此将ADC药物和IO联用，理论上可以产生更好的治疗效果。目前，免疫检查点抑制剂联合ADC正在被各大药企青睐。

       Keytruda（PD-1）+ Padcev（Nectin-4 ADC）：尿路上皮癌

       2023年4月3日，FDA加速批准了Padcev联合抗PD-1单抗K药（Keytruda，pembrolizumab，帕博利珠单抗）用于不适合接受以顺铂为基础化疗的尿路上皮癌患者的一线治疗，成为首 个获批的PD-1+ADC疗法。

       Padcev是Seagen/安斯泰来研发的一款靶向Nectin-4的ADC药物。Nectin-4是一种细胞黏附分子，是Nectin家族NECTIN4编码的I型跨膜蛋白，其在尿路上皮癌中高度表达，并且在肿瘤的发生、侵袭和转移中起关键作用。Padcev由一种针对Nectin-4的全人源单克隆抗体和单甲基奥瑞他汀E（MMAE）链接而成。Padcev与表达Nectin-4的细胞结合，随后将抗肿瘤药物MMAE内化并释放到细胞中，导致细胞周期阻滞和凋亡。2019年，Padcev获FDA批准用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

       K药+ Padcev用于尿路上皮癌一线治疗适应症的批准基于一项EV-103研究，在剂量递增队列、队列A和队列K（n=121）的合并疗效分析中，Keytruda联合Padcev的客观缓解率（ORR）为68%，完全（CR）和部分缓解率（PR）分别为12%和55%。剂量递增队列+队列A的中位缓解持续时间（DOR）为22.1个月（范围：1.0+至46.3+个月），队列K的DOR尚未达到（范围：1.2至24.1+个月）。

       目前，Padcev正在探索联合抗PD-1/L1单抗用于膀胱癌新辅助或辅助疗法的疗效，旨在将Padcev联合PD-1/L1推进早期治疗阶段。

       Keytruda + Dato-DXd（TROP2 ADC）：非小细胞肺癌

       Dato-DXd（DS-1062）是一种靶向TROP2的ADC，由人源化的抗TROP2单抗通过稳定的基于四肽可切割接头偶联到DNA拓扑异构酶I抑制剂构成。TROP2（滋养层细胞表面抗原）是一种跨膜糖蛋白，在多种类型的实体瘤中过表达。

       Dato-DXd利用第一三共的DXd-ADC专利技术平台进行设计开发，该平台采用DNA拓扑异构酶I抑制剂DXd，活性高，能够通过“旁观者效应”杀伤附近癌细胞，半衰期短，且毒副作用小。另外，Dato-DXd中优化了偶联方法，选择性地调控DAR为4，进一步提升了安全性。

       在去年的世界肺癌大会上，研究人员公布了Dato-DXd与Keytruda联用治疗晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的效果。结果显示，Dato-DXd+Keytruda治疗的缓解率为37%；Dato-DXd+Keytruda+铂类化疗治疗的缓解率为41%。Dato-DXd +Keytruda或Dato-DXd +Keytruda+铂类化疗作为一线或二线治疗的疾病控制率达到84%，其中作为一线疗法时效果更好，Dato-DXd +Keytruda的疾病控制率为100%，Dato-DXd+Keytruda+铂类化疗的疾病控制率为90%。

       Keytruda + SKB264（TROP2 ADC）：多种晚期实体瘤

       SKB264是由科伦博泰研发的一款靶向TROP2的创新ADC，采用专有毒素-连接子策略（即Kthiol设计策略），通过将新型不可逆的抗体偶联技术、pH敏感毒素释放机制和均匀加载DAR 7.4的中等活性毒素（新型拓扑异构酶I抑制剂）相结合，实现了ADC安全性和有效性的优化平衡。

       6月16日，科伦博泰宣布，其与默沙东合作开发的SKB264联合Keytruda用于选定的多种晚期实体瘤患者的II期临床研究，已获得欧洲药品管理局（EMA）临床试验批准。

       另外，目前还有多项SKB264联合Keytruda或抗PD-L1单抗KL-A167的II期临床研究正在开展。

       Keytruda + Tivdak（TF ADC）：宫颈癌

       Tivdak是由Seagen研发的一款靶向组织因子（TF）的ADC。TF是一种在包括宫颈癌在内的多种实体瘤上高表达的细胞表面蛋白，与肿瘤生长、血管生成、转移和不良预后相关。

       innovaTV 205研究评估了Tivdak联合Keytruda用于宫颈癌治疗的安全性和疗效。研究显示，33例复发或转移性宫颈癌患者接受了Tivdak+Keytruda作为一线治疗，中位随访时间为18.8个月时，32例可评估患者的ORR为40.6%，其中CR率15.6%，PR率25%。接受Tivdak+Keytruda作为2/3线治疗的宫颈癌患者中，中位随访时间为15.0个月时，34例可评估患者ORR为38.2%。

       Keytruda + LV（Ladiratuzumab vedotin，LIV-1 ADC）：三阴性乳腺癌

       Ladiratuzumab vedotin（LV）是Seagen研发的一款靶向LIV-1的ADC。它由LIV-1靶向单克隆抗体与MMAE通过蛋白酶可裂解的linker连接。LV与癌细胞上的LIV-1结合，一旦内化，将释放MMAE到靶细胞中。LIV-1在多种肿瘤中高表达，包括乳腺癌（93%）、黑色素瘤（82%）、前列腺癌（72%）等。

       在Keytruda + LV联合治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的I期临床试验中，接受治疗的转移性三阴性乳腺癌患者的ORR 为 35%，大多数患者（> 90％）的肿瘤病灶均有一定程度的缩小。

       目前正在进行Keytruda 联合LV治疗三阴性乳腺癌及其他实体瘤的II期临床研究。

       Imfinzi（PD-L1）+ DS-8201（HER2 ADC）：三阴性乳腺癌

       DS-8201（德曲妥珠单抗，Enhertu）是第一三共和阿斯利康合作研发的HER2 ADC，是被业内所熟识的一款ADC药物。Imfinzi（度伐利尤单抗，durvalumab）是由阿斯利康研发的一款抗PD-L1抑制剂。在名为BEGONIA的Ib/II期研究中，截至2022年7月，共有58例局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者接受了Imfinzi+DS-8201联合疗法治疗，其中28例仍在接受治疗，中位随访时间为13.4个月。结果显示，所有患者ORR为56.9%，包括1例完全缓解，中位PFS为12.6个月。3/4级不良事件发生率为43.1%，主要为血液毒 性。

       总体而言，以抗PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂已在抗肿瘤治疗中处于重要地位，由于单药疗效有限，联合治疗已成为主要策略。ADC靶向肿瘤细胞递送可诱导免疫原性细胞死亡的毒素分子，触发先天性和适应性免疫反应，使大量T细胞浸润肿瘤，从而提高免疫治疗效果。已有多个癌种的临床试验数据显示，抗PD-1单抗联用ADC展现出较好的疗效，而且二者之间潜在的协同作用可以克服二者单独使用时的耐药性。目前，众多相关临床试验仍在进行中，希望能早期取得积极的结果，造福更多肿瘤患者。

       参考来源：

       1.Datopotamab deruxtecan-based combinations show promising clinical activity in patients with advanced non-small cell lung cancer

       https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/datopotamab-deruxtecan-based-combinations-show-promising-clinical-activity-in-patients.html.

       2.Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) Plus Pembrolizumab and Platinum-Based Chemotherapy in Advanced NSCLC.

       3.Seagen and Genmab Announce FDA Accelerated Approval for TIVDAK? (tisotumab vedotin-tftv) in Previously Treated Recurrent or Metastatic Cervical Cancer.