近日，信达生物与荣昌生物宣布达成一项临床研究和供药合作协议，将就PD-1抑制剂信迪利单抗注射液与靶向间皮素（MSLN）的新型抗体偶联药物（ADC）RC88、靶向细胞间质上皮转换因子（c-MET）的新型ADC产品RC108分别开展联合用药临床研究合作。根据合作协议，信达生物将提供试验使用的信迪利单抗注射液，荣昌生物将在中国开展临床1/2a期研究，评估信迪利单抗注射液联合RC88或RC108在中国肿瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。

       RC88是荣昌生物研发的靶向MSLN的ADC产品。临床前研究结果显示，该产品与肿瘤细胞表面MSLN结合后，内吞进入细胞内，经蛋白酶切割释放小分子后发挥杀伤作用，使肿瘤细胞阻滞于G2/M期，从而诱导肿瘤细胞凋亡。RC88与PD-1/L1等免疫检查点抑制剂类药物联用能诱导免疫原性细胞死亡的发生，释放一系列信号分子进一步激活T细胞，增强肿瘤免疫反应，协同产生更强的抗肿瘤作用。RC88已获批在中国开展1期临床试验，目前该试验正在进行中，初步结果显示该产品单药对MSLN表达的实体瘤具有抗肿瘤活性，安全性可控。今年3月， RC88联合特瑞普利单抗注射液在晚期恶性实体瘤患者安全性、耐受性、药代动力学特征及疗效的开放、多中心I/IIa期临床研究正式获得国家药监局药审中心批准。

       RC108是荣昌生物研发的靶向c-MET的ADC药物。临床前研究结果显示，该产品可诱导肿瘤特异性适应性免疫，增加T细胞对肿瘤微环境的浸润，而抗PD-1单抗则活化T细胞，增强抗肿瘤免疫反应。因此，预期RC108与信迪利单抗联用既能增强树突状细胞对肿瘤抗原的递呈，也能强化T细胞对肿瘤细胞的杀伤，从而产生增强的协同抑瘤效果。该产品已于2020年11月获批在中国开展针对c-Met阳性晚期实体瘤的1期临床试验，目前该试验正在顺利推进，初步结果显示RC108单药对c-MET表达的实体瘤具有抗肿瘤活性，安全性可控。

       PD-1联合ADC的作用机制

       肿瘤也有“冷热”之分，两者可以以肿瘤组织内免疫细胞含量来区分（肿瘤细胞和免疫细胞之间对抗程度，其中较核心指标为T细胞对肿瘤的浸润程度）。

       热肿瘤由于高度表达PD-L1蛋白与PD-1受体相结合从而对T细胞产生抑制，所以PD-1抑制剂为首的免疫疗法能够起到的效果更好；冷肿瘤由于很少或者不存在T淋巴细胞，业界称之为“免疫沙漠”，免疫疗法自然起不到应有的效用。

       这也一定程度解释了，为什么PD-1单药疗法在大部分癌种仅有30%上下的患者存在免疫应答，所以从PD-1联用的策略角度，要提升患者肿瘤细胞的响应率，最 佳搭配是能将肿瘤“变热”的药物。

       ADC具备“加热”肿瘤的能力。据一项TDM1与PD-1、CTLA-4联用的临床试验数据表明，ADC中的激动剂能够触发固有免疫和获得性免疫，使大量T细胞浸润肿瘤，从而提高免疫治疗效果。

       PD-1抑制剂联合ADC药物研发进展

       一批企业纷纷布局PD-1抑制剂联合ADC药物，以期提升免疫治疗效果。从机制的角度，PD-1抑制剂联合ADC一方面可通过免疫检查点抑制剂解除T细胞的抑制状态，另一方面通过携带细胞毒 性载荷的ADC药物实现肿瘤细胞的杀伤。

       2023年4月3日，K药+ Padcev获得FDA加速批准用于不耐受铂类化疗的尿路上皮癌患者的一线治疗，成为首 个获批的PD-1+ADC疗法。此次K药联合Padcev一线尿路上皮癌的成功，无疑是对这一组合疗法的肯定，从研发的趋势看，PD-1联合ADC有望逐步取代现有标准疗法，放眼全球，默沙东、BMS等MNC已率先入局，聚焦国内，荣昌生物、科伦药业、恒瑞医药等亦在快速追赶。

       默沙东在PD-1联合ADC早有探索及布局，除了此次联合Padcev获批一线尿路上皮癌外，在2021年，便与吉利德达成合作协议，共同推进K药和Trodelvy（Trop2 ADC）一线治疗三阴乳腺癌。在2022年12月，K药联手阿斯利康/第一三共的Trop2 ADC——DS-1062，冲击PD-L1低表达非小细胞肺癌。

       与K药齐名的PD-1抑制剂纳武利尤单抗（O药）也不甘示弱，O药携手DS-8201在尿路上皮癌同样表现亮眼。DS8201-A-U105是一项探索DS8201联合纳武利尤单抗用于HER2表达的尿路上皮癌1b期研究，其中队列3和4入组既往化疗失败后经过免疫组化确认为HER2（3+/2+）表达的晚期尿路上皮癌患者，队列3的ORR为36.7%（95% CI, 19.9-56.1），疾病控制率为76.6%，其中CR者13.3%，中位DOR为13.1个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为11.0个月。

       荣昌生物是国内ADC药物的佼佼者，目前荣昌正就维迪西妥单抗联合君实生物的特瑞普利单抗开展多项适应症的探索。在2022ASCO上，荣昌生物披露维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗一线治疗尿路上皮癌的Ⅰ/Ⅱ期数据，研究共纳入39名受试者，联合疗法客观缓解率达71.8%，mPFS达9.2m，数据相当亮眼，甚至有超越此次K药联合Padcev的潜力。

       科伦药业是ADC领域一颗冉冉升起的新星，尽管尚无ADC产品获批上市，但超百亿美元产品的成功出海，早已打响了招牌。SKB264一款TROP2 ADC药物，联合KL-A167（PD-L1单抗）一线治疗mTNBC正处于Ⅱ期临床阶段，治疗晚期NSCLC也处于Ⅱ期临床阶段，KL-A167同样为科伦博泰旗下拥有自主知识产权的PD-L1单抗。

       恒瑞医药作为国内创新药龙头企业，对于ADC+PD-1已然跃跃欲试。不过，恒瑞率先探索的却是“ADC+双抗“的组合，2022年10月21日，恒瑞医药旗下SHR-A1811联合SHR-1701治疗HER2阳性晚期胃癌的研究获批临床，SHR-A1811是一款靶向HER2的ADC药物，SHR-1701是一款PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白。今年3月，恒瑞又注册了一项卡瑞丽珠单抗相关的临床研究，治疗三阴性乳腺癌，其中涉及SHR-A1811和卡瑞丽珠单抗的联用组合。

       随着肿瘤免疫治疗迈入下一个台阶，期待PD-1抑制剂和ADC新药组合疗法潜在提升患者获益、克服肿瘤耐药的新机会。

       参考来源

       1.荣昌生物官网

       2.信达生物官网

       3.科伦博泰官网

       4.CDE官网

       5.A novel anti-HER2 anthracycline-based antibody-drug conjugate induces adaptive anti-tumor immunity and potentiates PD-1 blockade in breast cancer.J. Immunother. Cancer, 7 (2019), p.16

       6.Mirvetuximab Soravtansine(IMGN853), a Folate Receptor Alpha–Targeting Antibody-Drug Conjugate, Potentiates the Activity of Standard of Care Therapeutics in?Ovarian Cancer Models. ImmunoGen, Inc., Waltham, MA, USA