近日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，辉瑞开发的1类新药PF-07901801注射液获批临床，拟开发用于治疗晚期血液系统恶性肿瘤患者。

       PF-07901801是一款在研CD47- SIRPα融合蛋白，由Trillium Therapeutics公司研发。2021年8月，辉瑞以22.6亿美元收购Trillium Therapeutics公司，获得PF-07901801。

       PF-07901801由抗体的Fc区和SIRPα蛋白的工程变体组成。PF-07901801 IgG的Fc端通过与巨噬细胞表面的FcγR受体结合，能够提供"吃我"的信号，促进巨噬细胞的抗癌活性。目前辉瑞正在针对PF-07901801开展两项临床研究，分别为：一项I期临床研究，评价PF-07901801治疗淋巴瘤或多发性骨髓瘤的安全性和耐受性；以及一项Ib/II期临床研究，研究该产品联合抗CD19抗体tafasitamab和来那度胺治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的疗效和安全性。

       一波三折的CD47-SIRPα通路研发历程

       CD47- SIRPα通路是2000年以来被鉴定的介导肿瘤细胞免疫逃逸的通路之一。SIRPα属于Ig超家族成员，是一种主要表达在髓系造血细胞如巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和粒细胞表面的跨膜蛋白；CD47是SIRPα最主要的配体。CD47又称为整合素相关蛋白，是一种五重跨膜糖蛋白，在正常细胞表面广泛表达，通过与SIRPα结合，释放一种"别吃我"的信号，巨噬细胞由此避免误伤正常细胞。然而狡猾的肿瘤细胞也会表达高水平的CD47蛋白，进而通过与SIRPα结合，逃避吞噬细胞的清除。因此，CD47-SIRPα通路成为各大药企争相布局的靶点通路。

       不过CD47- SIRPα通路的研发过程并非一帆风顺。2017年，ArchOncology开启了CD47药物的I期临床试验。不过在首例患者用药治疗的第2天，就因为红细胞凝集而死亡，ArchOncology终止了该款药物的研发。2018年，新基公司因临床疗效不佳和安全性问题终止了其CD47药物CC-90002的研发。

       安全性问题成为阻碍CD47- SIRPα药物研发的"绊脚石"。这是因为在正常生理情况下，CD47还主导红细胞在体内的清除和平衡。在衰老红细胞表面，CD47表达量下调或构象改变，"别吃我"信号降低，"促吞噬"信号的表达提升，因此，CD47药物在杀伤肿瘤细胞的同时也会不可避免地误伤红细胞。由于安全性问题难解，CD47- SIRPα信号通路一度面临能否成药的质疑。

       转机出现在2018年的ASCO年会上，Forty Seven公布了其自主研发的IgG4 CD47单抗Hu5F9-G4（Magrolimab）与利妥昔单抗联合治疗非霍奇金淋巴瘤中的I期临床数据。研究共招募22名患者，结果显示，客观缓解率（ORR）为50%，完全缓解率（CR）为36%，治疗相关不良事件主要为1级或2级，最常见的副反应是贫血和输液相关反应，剂量限制性副作用较少见。

       2020年，吉利德以49亿美元收购了Forty Seven公司，将Magrolimab纳入麾下，至此，CD47靶点成为继PD-1/PD-L1之后新的肿瘤免疫明星靶点。

       CD47- SIRPα通路药物，国内研发进展

       CD47- SIRPα通路目前已成为内卷赛道，全球处于临床研究阶段的药物多达100多款，其中国内占半壁江山，药物种类涉及单抗、双抗、SIRPα融合蛋白等。

       其中信达生物同时布局了3个研发方向：包括CD47单抗、PD-L1/CD47双抗、以及SIRPα单抗等。

       Letaplimab（IBI188）是信达生物研发的一款重组全人源抗CD47单克隆抗体，拟用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌等在内的多种血液瘤和实体瘤。信达生物公布的IBI188的Ia期临床研究结果显示，其安全性良好，单药使用后整体贫血发生率为15%，3例3/4级不良反应。

       IBI-322是信达生物研发的一款同时靶向CD47和PD-L1的新型双特异性抗体，可同时阻断PD-1/PD-L1和CD47/ SIRPα通路。在2022年AACR年会上，信达公布了IBI322单药用于治疗晚期实体瘤患者的临床I期研究早期剂量递增/扩展部分的结果。研究显示，在接受有效剂量治疗并至少进行一次肿瘤评估的20例患者中，4例达到部分缓解（PR），7例达到疾病稳定（SD）。在接受有效剂量治疗的9例NSCLC患者中，3例达到PR，5例达到SD。

       IBI397是信达生物于2020年与Alector, Inc. 合作引进的一款抗SIRPα抗体，具有差异化作用机制。首先IBI397并非直接阻断SIRPα与CD47的结合，而是通过刺激巨噬细胞上的SIRPα内吞和降解来降低CD47-SIRPα通路信号，接触免疫抑制；另一方面，IBI397的Fc端可以结合激活型的Fc γ受体来进一步提高肿瘤免疫反应，达到抑制肿瘤目的。另外在临床前研究中，IBI397也未出现清除红细胞或血小板的副作用。

       在靶向CD47的双抗药物研发方面，走在前列的是宜明昂科。IMM01是基于宜明昂科自有研发平台开发的新一代CD47靶向分子，能够同时阻断来自肿瘤的"别吃我"信号，并通过IgG1激活患者免疫系统的"吃我"信号。在体外试验中，IMM01完全不与红细胞结合，避免引起严重贫血事件；加上糖基化修饰，IMM01大大降低了药物的免疫原性，改善了药物动力学参数，显著提高了药物的生物利用度。

       除IMM01，公司还有多款靶向CD47的双抗：IMM0306（CD47×CD20）、IMM2902（CD47×HER2）和IMM2520（CD47×PD-L1）。

       翰思生物的HX009是其自主研发的一款抗PD-1/CD47双特异性抗体，拟开发用于治疗肝癌、胃癌和结直肠癌等恶性肿瘤。HX009通过同时激活固有免疫和获得性免疫应答以遏制肿瘤免疫逃逸、释放免疫检查点的免疫抑制，从而达到抗肿瘤的协同效应。I期临床试验显示，在至少进行过一次基线后肿瘤评估的18例患者中，3例达到PR，6例SD。

       抗CD47-SIRPα药物从最早发现到现在，已经历了三代变革，其升级方向主要从基础研究的技术层面，来优化减轻药物的细胞毒 性。目前，其主要解决方案包括：1. 筛选与CD47表位结合，但与正常红细胞上CD47微弱结合，不会引起红细胞凝集现象，最大限度地减少抗体注射后带来贫血等副作用。2. 开发SIRPα融合蛋白，只结合肿瘤细胞的CD47而非红细胞表面的CD47。3. 改进Fc结构域，对Fcγ受体无活性，从而降低CD47抑制剂对血液的毒 性。4. 开发CD47双特异性抗体，通过和肿瘤细胞表面的其他特异性靶点结合而避开与正常组织CD47的结合，降低CD47靶点相关毒 性。

       主要参考资料：

       1. Advances in Anti-Tumor Treatments Targeting the CD47/SIRPα Axis. FrontImmunol. 2020; 11: 18.

       2. Targeting CD47 for cancer immunotherapy. JHematol Oncol. 2021; 14: 180.

       3. https://www.researchgate.net/figure/Targeting-the-CD47-SIRPa-pathway-in-cancer-Therapeutic-targeting-of-the-CD47-SIRPa_fig2_338872947.

       4. https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200918/content-1146711.html.