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针对体重管理，国家出手了。在十四届全国人大三次会议3月9日举行的记者会上，国家卫生健康委员会主任雷海潮表示，将持续推进“体重管理年”3年行动，普及健康生活方式。
据悉，2024年6月，国家卫生健康委等16个部门联合制定了《“体重管理年”活动实施方案》，提出从2024年起，计划通过三年左右时间，实现“体重管理支持性环境广泛建立，全民体重管理意识和技能显著提升，健康生活方式更加普及，全民参与、人人受益的体重管理良好局面逐渐形成，部分人群体重异常状况得以改善”的目标。
2024年10月，国家卫健委印发《肥胖症诊疗指南（2024年版）》，规范我国肥胖症临床诊疗，为患者提供个性化诊疗方案，不断提高医疗机构肥胖症诊疗同质化水平。
显然，肥胖已成为重大公共卫生问题。根据世界卫生组织（WHO）的统计，全球肥胖成人的数目自1990年来翻了一倍，而肥胖青少年的数目提高了4倍。截至2022年，全球超过10亿人患有肥胖症。我国约48.9%成人伴有超重或肥胖。由于肥胖会提高心血管疾病、糖尿病、代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）等多种慢性病的风险，它已经成为全球重大健康问题之一。
随着诺和诺德（Novo Nordisk）开发的Wegovy（semaglutide，司美格鲁肽）成为2014年来FDA批准的首 款控制普通肥胖症或超重的新药，减重药物一时间成为药企们竞相角逐的对象。加上国家越来越重视体重管理，国产减肥药正在迎来新风口。
当前国内减肥药布局情况
目前，我国共有5种药物获批用于成年原发性肥胖症患者减重治疗：分别是奥利司他、利拉鲁肽、贝那鲁肽、司美格鲁肽及替尔泊肽。除奥利司他外，其余均为GLP-1药物。
2023年7月，华东医药的利拉鲁肽注射液（利鲁平）在国内获批上市，成为国内首个GLP-1受体激动剂类（GLP-1R）减肥药物。该药每日注射一次，与奥利司他形成院内外市场协同。
同一年，仁会生物的贝那鲁肽（菲塑美）获批上市，是国内第二款获批上市的GLP-1R药物，由于该药需每日注射三次，患者依从性较低。
2024年，诺和诺德的司美格鲁肽（semaglutide）和礼来的替尔泊肽（tirzepatide）陆续在国内获批上市，用于长期体重管理。司美格鲁肽是一种长效GLP-1类似物，它与天然GLP-1的氨基酸序列具有94%的同源性，在人体内能模仿GLP-1发挥食欲和热量摄入调节等生理功能。
替尔泊肽是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和GLP-1受体的双重激动剂，该药结合了GLP-1和GIP两种激素的合成模拟物，能够让人感到饱腹。
2024年，诺和诺德的三款司美格鲁肽产品合计销售额约293亿美元，其中降糖用注射剂Ozempic约174.7亿美元，减重用注射剂Wegovy约84.5亿美元，降糖用口服片剂Rybelsus约33.8亿美元。替尔泊肽2024年全球销售额约为165亿美元，其中降糖版Mounjaro贡献约115.4亿美元，减重版Zepbound约49.3亿美元。司美格鲁肽和替尔泊肽国内上市后，两款药物迅速成为国内减肥药市场的主力军。
在已上市产品之外，国内还有一大波在研产品。主要包括生物类似药和创新药。由于司美格鲁肽的中国专利最早将于2026年到期，目前，国内已有大量仿制药企布局该赛道。根据CDE公布的数据，仅司美格鲁肽生物类似药就有二十余家企业布局，包括九源基因、齐鲁制药、正大天晴、华润双鹤等，其中，九源基因、丽珠集团、齐鲁制药、珠海联邦4家企业均已提交上市申请，其中九源基因、丽珠集团、珠海联邦均按照3.3类生物类似药申报，齐鲁制药按2.2类化药申报。国内司美格鲁肽首仿药物争夺硝烟弥漫。
创新药方面，信达生物的玛仕度肽进度靠前，这是一款GLP-1R/GCGR（胰高血糖素受体）双重激动剂，在激动GLP-1R实现降糖减重的基础上，通过同时激动GCG受体直接作用肝脏并燃烧内脏脂肪，同时提高全身脂肪组织的能量消耗，在减重的同时，可实现降压、降脂、降尿酸等全面代谢获益。2024年2月，玛仕度肽的减重适应症上市申请获得CDE受理。
先为达生物的伊诺格鲁肽是全球首个具有cAMP偏向性的新型长效GLP-1激动剂，其在成人2型糖尿病和肥胖症三项中国Ⅲ期注册临床研究已顺利完成。2024年12月，其用于成人长期体重管理的适应症上市申请获CDE受理。
从作用机制来说，国产减肥药除了在长效方面有所突破外，还主要聚焦在剂型改良（口服）、多/新靶点的开发。那么，这些新一代减肥疗法进展如何？
新一代减肥疗法
口服减重药物方面，国内临床进展较快的有闻泰医药VCT220片、恒瑞医药HRS-7535片、诚益生物AZD5004片等。
VCT220是闻泰医药自主研发的GLP-1R激动剂，与利拉鲁肽、司美格鲁肽等注射剂相比，VCT220片具有降糖和减重效果平稳、方便服用、不受进食影响等优点。目前其减重适应症已进入III期临床研究阶段。
HRS-7535是恒瑞医药自主研发的一种新型口服小分子GLP-1R激动剂，既可以通过激活人的GLP-1R，促进胰腺的胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌并抑制胃排空，还可以通过影响中枢增强饱腹感和抑制食欲，直接减少能量的摄入等机制。目前，针对降糖和减重适应症已进入III期临床研究。
AZD5004是诚益生物研发的一款低剂量小分子GLP-1R激动剂，I期临床试验结果显示，与安慰剂相较，AZD5004在低剂量10mg与30mg展现积极的减重与血糖降低效果，并具有>70%的口服生物利用度以及良好的耐受性。AZD5004被Endpoints News认为是备受期待的潜在重磅下一代GLP-1疗法。
2023年，阿斯利康与诚益生物达成协议，以潜在超20亿美元的总额获得AZD5004。阿斯利康将获得在中国以外的所有地区对ECC5004的任何适应症的开发和商业化的独家权利。
新靶点方面，主要瞄准具有降脂增肌的靶点进行开发。ActRII（激活素Ⅱ型受体），是转化生长因子β（TGF-β）受体家族的成员，包括活化素A和活化素B等。ActRⅡ存在于脂肪和肌肉细胞中。在脂肪细胞中，激活素通过ActRⅡ进行脂质存储，这是肥胖的重要驱动因素，阻断该信号通路，则可促进脂肪代谢；在肌肉细胞中，ActRⅡ受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩，阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。ActRII已成为减脂增肌的热门靶点。
国内来凯医药自主研发的LAE102是一种靶向ActRⅡA的单抗药物，临床前研究表明，可有效增加肌肉量并减少脂肪。而且，LAE102与GLP-1受体激动剂联合使用时，能够进一步减少脂肪积累，同时显著减缓GLP-1药物引起的肌肉流失，从而成为一种高质量的体重管理候选药物。目前公司已与礼来达成合作，礼来将负责在美国开展一项针对LAE102的Ⅰ期临床研究，并承担相关费用。
Apelin（艾帕素）是一种因运动而释放分泌的多肽，它通过与骨骼肌、心脏、中枢神经系统的相互作用调节新陈代谢，调节新陈代谢并促进肌肉再生。BioAge Labs公司研发的azelaprag是一款小分子、口服Apelin受体激动剂，与礼来合作启动了一项II期临床试验，评估azelaprag与低剂量tirzepatide（5mg）联用治疗肥胖症的效果。不过结果很糟糕，由于观察到azelaprag 治疗组中患者出现转氨酶升高，BioAge宣布决定停止针对其Azelaprag作为单一疗法和与替尔泊肽联合使用的临床研究。
Amylin(胰淀素)是一种由胰岛β细胞分泌的多肽激素，具有抑制食欲的作用。当前研究表明，Amylin与GLP-1类药物的减重成果相当。而且由于其机制是抑制食欲，因此Amylin在消化系统副作用，尤其是肌肉损失上明显优于GLP-1。
近日罗氏以53亿美元高价买下Zealand的Amylin类似物Petrelintide，欲开发GLP-1/GIP双受体激动剂+Amylin类似物的联用组合；艾伯维也曾以22.25亿买下Gubra的Amylin类似物GUB014295, 欲开发GIP/GLP-1类药物联用组合。
在两家公司之前，诺和诺德早已开始研发Amylin联用方案。诺和诺德的CagriSema就是一款结合了司美格鲁肽和Cagrilintide（一种长效胰淀素类似物）的双重疗法，目前正在进行2型糖尿病和肥胖治疗的临床III期研究。另外，诺和诺德于2023年7月，在国内登记了一项III期临床试验，目的是在中国超重或肥胖受试者中评估Cagrilintide联合司美格鲁肽的有效性和安全性。
肥胖已经成为全球性的公共卫生难题，也是中国正在面临的公共卫生挑战之一，虽然减重药物在临床应用中属于后端手段，但对超重及肥胖症人群的长期体重管理已然成为刚需。随着国家政策的重视，国产减肥药将迎来新的风口，那些已布局下一代疗法的药企，未来将分得更大的蛋糕。
主要参考资料：
1. https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/Investor_Relations/events/Weight-Management-Virtual-Event-IR-presentation.pdf.
2. https://www.businesswire.com/news/home/20240213546755/en/.
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