在过去的一周，CDE官网显示，诺华的瑞米布替尼片（remibrutinib）率先在华申报上市。根据临床试验进展以及财报信息，推测此次申报的适应症为慢性自发性荨麻疹（CSU）。
巧合的是，3月3日，诺华再次加码CSU赛道。据日本生物技术公司Kyorin Pharmaceutical（后称Kyorin）宣布，其与诺华签订了一项价值8.3亿美元的许可协议，奖授予诺华公司开发、制造和商业化KRP-M223的全球独家许可，该协议预付款高达5500万美元。KRP-M223是一种MRGPRX2拮抗剂，用于治疗涉及肥大细胞的过敏和炎症性疾病，如CSU，目前处于临床前阶段。
连续两个大动作，彰显诺华对CSU赛道的野心。那么，诺华为何深爱这一赛道?
CSU病理机制
CSU是一种常见皮肤病，也是一种自身免疫性疾病。其临床表现主要为自发性风团和血管性水肿，持续时长超过6周，风团每天发作或间隙发作。这些症状的出现与一种叫作组胺的因子有关。组胺是组氨酸的一种代谢物，由活化的肥大细胞释放。目前已知主要有2种自身免疫反应参与CSU患者肥大细胞活化：I型自身免疫反应，由自身抗原特异性免疫球蛋白IgE引起；IIb型自身免疫反应，由IgG自身抗体引起。普遍认为IIb型比I型可引起更高的疾病活动度，但只有不到10%?的CSU患者患有IIb型。
目前，针对CSU的治疗主要有H1型抗组胺药（gAH）和生物制剂，但尚未有针对CSU的治愈性疗法。第一代H1型抗组胺药（1gAH）主要包括苯海拉明和羟嗪等，这类药物会引起嗜睡和多种药物相互作用。第二代H1型抗组胺药（2gAH）主要包括比拉斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定等，是首选一线治疗药物，
这些药物的给药剂量最高可达标准剂量的4倍，但应注意的是，超标准剂量用法是一种超说明书用法。由于缺乏正面的有力试验，无法比较这些药物在CSU中的相对疗效，因此目前还不能对各类药物的优先使用提出具体建议。目前是首选的一线治疗药物。但约60%的患者在接受抗组胺药一线治疗后病情仍无法完全得到控制。生物制剂的出现，一度改写了CSU的格局。
奥马珠单抗一枝独秀，诺华捞金多年
奥马珠单抗（Xolair）是目前唯一获批用于CSU治疗的生物制剂，原研企业为诺华，于2003年获FDA批准，用于H1抗组胺药治疗后仍有症状的成人和青少年（12岁及以上）慢性自发性荨麻疹患者。
奥马珠单抗通过与游离的IgE（人 免疫球蛋白E）结合，直接抑制IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的FcεRI受体结合，从而预防过敏反应的发生。
在疗效方面，多个III期随机对照试验表明，对比安慰剂，CSU患者经奥马珠单抗治疗后，其每周评估的瘙痒严重程度评分、皮肤病生活质量指数和7日荨麻疹活动度评分（UAS-7）均有显著改善。并且，这些研究还发现了奥马珠单抗的剂量-效应关系，即每4周注射300mg以上剂量，患者的症状改善程度更大。并且奥马珠单抗安全性良好。
20多年来，奥马珠单抗一直独占CSU生物制剂赛道，诺华因此收获巨额利润。2024年，奥马珠单抗全球销售额高达43.43亿美元，成功冲进2024年全球自免药物销售额TOP 10榜单。
但其也存在一定的局限，最重要的一点就是剂量要求高：在患者体重和游离的IgE浓度超出一定范围后，其给药浓度和频率都要有所增加，为患者的病情控制增加了不便，而且仍有近一半的患者疗效较差或无效。因此，需要进一步研究新型CSU治疗药物。
但这一过程并不顺利，此前多款药物在CSU适应症上的临床试验遭遇滑铁卢。强如Dupixent在治疗奥马珠单抗难治性CSU患者III期研究中未达到主要终点，诺华IgE单抗ligelizumab治疗CSU的两项III期PEARL 1和PEARL 2研究也未能达到主要终点。
治疗CSU，诺华一直在迭代
尝到奥马珠单抗的甜头后，虽然后面新药研发颇为不顺，但诺华一直在该领域坚持新药迭代。本次被CDE拟纳入优先审评的瑞米布替尼，是一款口服高选择性BTK抑制剂，可阻断BTK级联反应并抑制组胺释放。
在关键临床III期试验REMIX-1和REMIX-2中，对于使用2gAH后仍有症状的CSU患者，remibrutinib可在治疗早期显著改善症状，并持续至第52周。与安慰剂相比，remibrutinib在第12周所展现的显著的症状改善持续至第24周，具体体现在每周荨麻疹活动度评分（UAS7）、每周瘙痒严重程度评分（ISS7）和每周风团数量评分（HSS7）等指标的显著改善。接受安慰剂治疗的患者在第24周转为接受remibrutinib治疗；在换药后的第一周就可观察到对remibrutinib的治疗应答，且作用持续至研究结束（28周的治疗）。 按照第52周的评估结果，近半数患者完全没有瘙痒和荨麻疹症状（UAS7=0）。
Remibrutinib是全球范围内首次针对CSU的BTK抑制剂上市申请，拟定适应症为H1抗组胺药治疗后仍有症状的成人CSU患者。Remibrutinib有望成为十年来首个治疗CSU的新型药物并成为诺华奥马珠单抗的有力补充。值得一提的是，此次是Remibrutinib在全球范围内首次申报上市。
Remibrutinib刚刚取得好消息后，诺华紧接着开启与日本生物技术公司Kyorin的合作。KRP-M223是Kyorin开发的一种MRGPRX2拮抗剂。MRGPRX2是一种在屏障组织（例如皮肤，气道，胃肠道）中发现的肥大细胞上表达的G蛋白偶联受体，可被许多配体激活，MRGPRX2被激活后，肥大细胞脱颗粒并释放组胺，进而引发荨麻疹发痒，血管性水肿。
KRP-M223通过阻断MRGPRX2的活化和肥大细胞的脱颗粒，有潜力广泛治疗由肥大细胞介导的疾病，如CSU等。值得关注的是，全球范围内仅有2款MRGPRX2拮抗剂进入临床，分别为EVO756（Evommune）和 INCB000262（Incyte Corporation）。
小而美赛道，国内药企有望分一杯羹
从市场规模来看，2024年全球慢性自发性荨麻疹市场规模达到7.7928亿美元，预计到2032年将达到15.4141亿美元，2025年至2032年的复合年增长率为8.90%。随着对CSU认识的加深和治疗需求的增加，这一市场有望在未来几年继续保持增长态势。在这个小而美赛道上，国内资产逐渐开始成为市场焦点。
天辰生物的新一代抗IgE抗体LP-003，刚刚在美国过敏、哮喘与免疫学会年会（AAAAI 2025）上，披露了治疗CSU的II期临床中期数据，结果显示，其关键疗效指标优于奥马珠单抗，且展现出长效优势。
另外还有翰森制药从麓鹏制药引入的小分子BTK抑制剂HS-10561胶囊，也拟用于开发治疗CSU。
CSU这个影响全球约4000万人次的常见皮肤病，即将迎来革命性药物收获期。
参考资料：
1.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c.
2.中华医学会皮肤性病学分会荨麻疹研究中心. 中国荨麻疹诊疗指南(2018版)[J]. 中华皮肤科杂志, 2019, 52(01):1-5.
3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/novartis-inks-preclinical-hives-pact-kyorin-potentially-worth-more-780m.
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