近日，专注于RNAi（RNA干扰）疗法的Alnylam公司宣布，旗下siRNA（小干扰RNA）疗法Amvuttra（vutrisiran）获FDA批准，成功拓展适应症，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR-CM）成人患者，成为首 款治疗ATTR-CM的siRNA疗法。
之前，针对ATTR-CM的获批药物已有两款，那么，作为后来者，vutrisiran能顺利突围吗？
罕见病赛道红利
转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）是一种破坏性强、进展迅速且最终致命的疾病。从病理上讲，ATTR-CM患者由于衰老或基因突变，导致主要负责转运甲状腺素和视黄醇结合蛋白-维生素A复合物的转甲状腺素蛋白（TTR）四聚体解离，形成不稳定的单体，之后错误折叠，并作为淀粉样纤维在心肌间质沉积，从而使心肌变得僵硬，最终导致心力衰竭。人类ATTR基因存在于18号染色体上。根据TTR基因的序列，ATTR-CM可分为wtATTR-CM（野生型）或hATTR-CM（突变型）。与wtATTR-CM患者相比，hATTR-CM患者的临床病程变化更大，严重程度更高。
据估计，ATTR-CM发病率不到1%，已于2018年被收录于《中国 第一批罕见病目录》中。但由于缺乏早期诊断的方法，其发病率可能被错误低估。根据一项法国的全国范围流行病学数据，2011年至2017年间，法国ATTR-CM患者发病率涨幅超6倍，从2011年的0.6/100000人每年增至2017年的3.6/100000人每年。在中国，由于ATTR-CM临床表现多样，导致对该病认识和重视不足，极易漏诊误诊，中国ATTR-CM的诊断率甚至不足1%。
另外据统计，全球约有80%的ATTR-CM患者并没有得到治疗，约有75%的患者对目前的标准治疗没有应答或者仅有部分应答。因此，ATTR-CM治疗领域存在巨大的未竟需求。
vutrisiran获批，三雄争霸局面形成
由于ATTR-CM的病理机制是由TTR解离和错误折叠导致，因此针对这种疾病治疗药物的开发主要分为稳定TTR解离和抑制TTR合成两种思路。2019年5月，辉瑞的复方制剂Vyndaqel（氯苯唑酸葡甲胺，tafamidis meglumine）+Vyndamax（氯苯唑酸）获FDA批准上市，这是TTR稳定剂氯苯唑酸的2种口服制剂，能够选择性地与TTR结合，稳定其四聚体结构。
Vyndaqel的III期研究以30个月时的全因死亡率、心血管相关住院频率为主要终点。结果显示，与安慰剂相比，试验组的全因死亡率和心血管相关住院频率分别相对降低了30% 和 32% 。与安慰剂组相比，试验组关键次要终点6MWD（6分钟步行距离测试）、KCCQ-OS（堪萨斯城心肌病问卷总体概要评分）有明显改善。
之后Vyndaqel相继在欧盟、中国等获批。据辉瑞财报，2021-2023年Vyndaqel全球销售额分别为20.15、24.47、33.21亿美元。
2024年11月，全球第二款TTR稳定剂获FDA批准上市，BridgeBio Pharma（以下简称BridgeBio）宣布FDA批准了其ATTR-CM新药——Attruby（acoramidis）上市。据该药ATTRibute-CM研究结果显示，试验达到所有主要终点，试验组4个主要终点（治疗30个月时的全因死亡率、心血管事件累积发生频率、相较于基线时NT-proBNP——一种心力衰竭相关生物标志物及6MWD的改善情况）结果均优于安慰剂组。30个月的治疗期间，相比于安慰剂组，试验组的全因死亡率和心血管相关住院相关风险降低了42%。相比于安慰剂组，心血管事件累积发生频率降低了50%。
Attruby的上市，势必对Vyndaqel的市场份额造成挤压。BridgeBio曾表示，Attruby是第一个，也是唯一一个在标签中正式注明能几乎/完全稳定TTR的药物。公司预期该药2028年销售额可达10亿美元。
面对上述两款强敌药物，本次获批的Amvuttra能成功突围吗？
强敌环绕，Vutrisiran胜算几何？
Vutrisiran是一款siRNA疗法，其使用Alnylam公司的增强稳定性化学（ESC）-GalNAc结合物递送平台，具有更高的效力和高代谢稳定性。与前两种药物不同，Vutrisiran通过直接靶向沉默TTR基因的mRNA，从源头上减少TTR蛋白的生成，阻断淀粉样纤维的形成。
2022年6月，Vutrisiran首次获FDA批准上市，用于治疗成人ATTR淀粉样变性多发性神经病变（ATTR-PN）。
本次适应症拓展获FDA批准，主要基于一项III期HELIOS-B研究。研究的主要终点是第36个月全人群的全因死亡和复发心血管（CV）事件的复合发生率。
结果显示，在双盲期间，总人群的全因死亡和复发CV事件的复合发生率显著降低（HR=0.718，p=0.0118）；单药治疗人群（基线时未接受氯苯唑酸治疗）的全因死亡和复发CV事件的复合发生率亦显著降低（HR=0.672，p=0.0162）。
除了能从根源治疗疾病外，Vutrisiran每年仅需4次皮下注射，而Bridgebio的Attruby则需每日口服两次，辉瑞的Vyndaqel需每日一次。Vutrisiran可大大提高患者依从性。价格方面，虽然Vutrisira每年需要47.6万美元，远远超过Vyndaqel的25万美元和Attruby的24.4万美元。但在适应症ATTR-PN领域，Vutrisiran的保险覆盖率约为99%的患者，其中大多数患者无需支付任何自付费用，预计在ATTR-CM中也将实现类似的支付方式。基于以上因素，Vutrisiran很可能在商业化中实现后来居上。
目前，已获批的ATTR-CM治疗方案已包括TTR蛋白稳定剂和小核酸药物。除此之外，Intellia Therapeutics的基因编辑药物NTLA-2001在针对ATTR-CM治疗中，已初露头角。该药通过LNP向患者肝脏细胞递送CRISPR/Cas9基因编辑系统，靶向敲除TTR基因，抑制TTR蛋白表达，目前已进入临床III期研究，基于I期优秀数据，值得期待。
主要参考资料：
1.Alnylam announces FDA approval of vutrisiran, the first RNAi therapeutic to reduce cardiovascular death.
2.Gillmore Julian D,Judge Daniel P,Cappelli Francesco et al. Efficacy and Safety of Acoramidis in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy.[J] .N Engl J Med, 2024, 390: 132-142.
3.BridgeBio Pharma Presents Additional Clinical Outcomes Data from the Phase 3 ATTRibute-CM Study of Acoramidis in Patients with Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy (ATTR-CM). globenewswire. November 12, 2023.
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