11月21日，由江苏省肿瘤医院朱梁军教授团队牵头开展的“吡 咯替尼联合卡瑞利珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性晚期胃和胃食管交界处腺癌”研究发表于《柳叶刀》子刊（eClinicalMedicine）(IF=15.1)[1]。该研究结果显示，吡 咯替尼联合卡瑞利珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性晚期胃和胃食管交界处腺癌显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，有望为更多晚期胃和胃食管交界处腺癌患者带来治疗新选择。

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       吡 咯替尼联合卡瑞利珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性晚期胃和胃食管交界处腺癌研究发表于eClinicalMedicine

研究背景

       胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，每年约有100万新发病例和80万死亡病例。其中，50%的患者被诊断为胃癌晚期，预后较差，大约20%的患者的人表皮生长因子受体2(HER2)为阳性[2,3]。

       吡 咯替尼是恒瑞医药自主研发的一种小分子不可逆的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可阻断EGFR/HER1、HER2和HER4表达，已在胃癌中显示出抗肿瘤活性[4,5]。III期PHOEBE试验显示，在HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗中，吡 咯替尼联合卡培他滨能显著改善无进展生存期(PFS)[6]。一项回顾性研究显示[7]，卡瑞利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性晚期胃癌的客观缓解率(ORR)高于曲妥珠单抗联合化疗。

       基于以上证据，朱梁军教授团队开创性探索了新型靶免药物与化疗的治疗方案，在HER2阳性的晚期不可切除或转移性胃和胃食管交界处腺癌患者中开展了一项吡 咯替尼联合卡瑞利珠单抗和化疗作为一线治疗的剂量递增和扩展I期临床研究。

研究方法

       本研究是一项多中心、单臂、开放标签的剂量递增(1a)和剂量扩展(1b)的I期研究(ChiCTR2000029717)，共招募了41例既往未接受过治疗的HER2阳性晚期不可切除或转移性胃和胃食管交界处腺癌患者，入组患者≥18周岁，根据RECISTv1.1标准有可测量病灶，ECOG评分为0-1。

       在1a阶段，采用传统的3+3剂量递增设计。患者注射卡瑞利珠单抗(200mg，D1，Q3W)，CapeOX方案：静脉注射奥沙利铂(130mg/m2，D1，Q3W)，口服卡培他滨(1000mg/m2，D1-14，Q3W)，口服吡 咯替尼(240mg或320mg或400mg，QD，Q3W)。在1b阶段，使用了吡 咯替尼的推荐剂量(RP2D)，并招募了更多患者，患者可服用洛哌丁胺预防腹泻。主要研究终点为安全性、最大耐受剂量(MTD)、RP2D和确认的ORR，次要研究终点为疾病控制率(DCR)、PFS和总生存期(OS)。

研究结果

       1患者基线特征

       2020年6月至2021年6月期间，试验共纳入41例患者(10例患者在1a期，31例患者在1b期)，所有患者均接受了至少一个周期的吡 咯替尼联合卡瑞利珠单抗和CapeOX治疗（图1）。其中56.1%患者的原发肿瘤在胃部，43.9%患者的原发肿瘤位于胃食管交界处。此外，75.6%的患者的HER2免疫组化(IHC)评分为3+(表1)。

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图1.患者分布

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表1.患者基线

       2安全性

       吡 咯替尼在剂量400mg时观察到了3例患者出现剂量限制性毒性(DLT)，因此确定吡 咯替尼MTD和RP2D为320mg。在1a和1b期，未发现新的安全性信号。在接受吡 咯替尼RP2D治疗的35例患者中，未发生因TEAEs导致的死亡。

       3有效性

       35例接受吡 咯替尼RP2D治疗的患者中有27例进行了基线后肿瘤评估，ORR为92.6%，DCR为100%，其中，3例(11.1%)患者完全缓解，22例(81.5%)患者部分缓解，2例(7.4%)患者疾病稳定。经确认后的ORR为77.8%，包括2例(7.4%)患者完全缓解，19例(70.4%)患者部分缓解。此外，在全分析集(FAS集)中，经确认的ORR为61.0%，共有7个PFS事件，中位PFS尚未达到，6个月和12个月的PFS分别为81.1%和67.0%(图2A)。中位OS为22.1个月，6个月和12个月时的OS率分别为94.3%和86.4%(图2B)。接受吡 咯替尼RP2D治疗的患者，6个月和12个月的PFS率分别为91.8%和84.2%，OS率为96.6%和91.5%。

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图2.FAS集中的无进展生存期(A)和总生存期(B)

       4生物标志物

       研究对12例患者的基线组织样本进行了第二代测序，其中1例患者完全缓解，9例患者部分缓解，2例患者疾病稳定。中位肿瘤突变负荷(TMB)为6.98mut/Mb，TP53(11/12，92%)和ERBB2(7/12，58%)的突变频率最高。将完全缓解和部分缓解的患者分为应答组(n=10)，将疾病稳定的患者分为无应答组(n=2)。在应答组10例患者中，7例有ERBB2突变(7/10，70%)，而无应答组2例患者均为ERBB2野生型(2/2，100%，名义p=0.045，图3A)。基因结果提示ERBB2突变可能与卡瑞利珠单抗联合吡 咯替尼和化疗的疗效具有相关性。

       此外，本研究收集了14例患者的基线和经治疗后的血液样本，评估其循环肿瘤DNA(ctDNA)，其中1例患者完全缓解，12例患者部分缓解，1例患者病情稳定。28个样本中，TP53(17/28，57%)和ERBB2(12/28，43%)的突变频率最高。13例应答患者中，ERBB2和TP53的突变率显著降低。ERBB2基因突变患者数量从基线时10(10/13，76.9%)下降到治疗后2(2/13，15.4%，名义p=0.005，图3C)，TP53基因突变患者数量从基线时12(12/13，92.3%)下降到治疗后2(2/13，15.4%，名义p<0.001，图3B)，既往研究报道，在接受免疫检查点抑制剂治疗的胃癌和食管腺癌患者中，TP53突变与PD-L1表达呈正相关，并提示与较短的PFS相关[8]，表明TP53突变可能是预测卡瑞利珠单抗联合吡 咯替尼和化疗疗效的指标。

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       图3.(A)在12个组织样本中，基线时ERBB2野生型患者与ERBB2突变患者的治疗反应的比较；(B)在13例应答患者中，比较基线与2个周期治疗后，TP53基因状态的变化；以及(C)ERBB2基因状态的变化。

总结

       这是首 个评估卡瑞利珠单抗联合吡 咯替尼和化疗一线治疗晚期HER2阳性胃和胃食管交界处腺癌的研究。本研究中，卡瑞利珠单抗联合吡 咯替尼(RP2D320mg)和化疗展现出了良好疗效，确认的ORR为77.8%。FAS集的中位PFS尚未达到，中位OS为22.1个月，并且未发现新的安全性信号，有望为HER2阳性晚期胃癌患者提供一种治疗新选择。

       作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药多年来深入践行“科技为本、为人类创造健康生活”的使命，已在国内获批上市13款自研1类创新药、1款自研2类新药及2款合作引进创新药，其中抗肿瘤创新药达9款。目前，在肿瘤领域，公司共有51款创新产品在研。

       未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多更好的新药，努力守护患者健康生活和生命质量。