近日，复宏汉霖与宜联生物的合作开发的抗体偶联药物（ADC）注射用HLX42的新药临床试验（IND）申请已经获得美国FDA许可，拟用于晚期/转移性实体瘤的治疗。这是继中国国家药监局（NMPA）临床试验批准后，HLX42取得的首 个境外临床试验许可。

       HLX42为一款靶向表皮生长因子受体（EGFR）的新型ADC候选药物，由高度特异性的人源化lgG1 EGFR抗体分子、可裂解的新型连接子-荷载毒素偶联制备而成，其药物抗体比（DAR）约为8。HLX42的荷载毒素为一种新型DNA拓扑异构酶I小分子抑制剂，通过造成DNA双链断裂，阻断DNA复制，从而导致肿瘤细胞凋亡。静脉输注后，HLX42的连接子-毒素能够在肿瘤微环境中特异性裂解，释放具备较强的旁观者杀伤效应，独特的作用机制使得HLX42具有更大的治疗窗口，能增强ADC在实体肿瘤中的治疗效果。

       作为复宏汉霖首批进入临床阶段的ADC产品之一，HLX42致力于克服现有靶向EGFR治疗的耐药机制，填补更多晚期/转移性实体瘤患者未满足的临床需求。兼具抗体分子的高度靶向性和细胞毒素的强大杀伤力，HLX42已经在临床前研究、药代动力学研究及安全性评价中展现出良好的抗肿瘤活性和安全性。在第三代EGFR TKI（奥希替尼）或EGFR单克隆抗体（西妥昔单抗）耐药的非小细胞肺癌及结直肠癌肿瘤模型中，HLX42显示出良好的肿瘤杀伤效果。

       LX42的临床前研究数据入选了2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会，临床前数据显示HLX42是一款潜在同类最 佳的EGFR ADC。复宏汉霖也计划启动一项1期临床研究，评估HLX42在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性及药代动力学特征。

       EGFR ADC或将成为耐药后选择

       EGFR是一种跨膜蛋白，为表皮生长因子受体家族成员之一，在细胞生长、发育和分化过程中发挥重要作用。其中，EGFR的过度表达及其特异性配体EGF、TGFα等的结合，可导致EGFR的异常激活；而活化的EGFR可进一步激活、调控多条信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖、迁移，并通过介导VEGF表达促进肿瘤血管新生，进而在肿瘤的发生、发展、恶性程度及预后等过程中发挥重要作用。因此，通过阻断EGFR介导的信号转导通路能达到治疗肿瘤的效果。

       EGFR通路和靶向药物

       图片来源：医药笔记

       按照其所处位置的不同，市面上的药物主要分为两大类，作用于胞外域的抗体类药物和作用于胞内域的小分子抑制剂。尽管多款EGFR抗体和第三代EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经在肿瘤治疗中获得了广泛成功，但对于因耐药而导致的标准治疗失败或治疗后复发的肿瘤患者，仍存在未满足的临床需求。

       ADC的独特作用机制，通过内吞后释放毒素直接杀伤癌细胞，理论上对很多耐药突变同样有效，因此EGFR ADC的开发也成为备受青睐的治疗靶点。目前，靶向EGFR的ADC药物主要开发领域包括SCCHN、NPC和非小细胞肺癌（NSCLC）等，这些肿瘤细胞中EGFR阳性率分别约为86.5%、82.7%、60.0%，相比正常组织有更高的表达，说明EGFR可能成为ADC药物中极具开发前景的理想靶点。

       乐普、百力司康、石药抢滩布局EGFR ADC赛道

       事实上，针对EGFR开发ADC药物由来已久，艾伯维在该靶点即耕耘很久，先后开发了ABBV-221、ABT-414（ADC技术与Seagen合作）等多款EGFR ADC药物。ABBV-221、ABT-414在临床前和早期临床中均表现出强大的抗肿瘤活性，显著优于西妥昔单抗。ABT-414采用Seagen的ADC技术，经vc可裂解linker偶联到MMAF毒素，抗体部分靶向EGFR CR1的一个隐藏表位，该表位在异常增殖的肿瘤细胞中暴露，因此该ADC主要聚集在肿瘤组织中。ABBV-221是艾伯维自主研发的第二代EGFR ADC，与ABBV-414相比，ABBV-221在抗体、毒素、linker三部分都进行了优化。

       可惜的是，艾伯维两款ADC先后失败，ABT-414（通用名Depatuxizumab Mafodotin）重点探索GBM，结果在GBM三期临床中未达到主要终点，以失败告终。ABBV-221在治疗实体瘤的I期研究中显示出了不及预期的疗效与安全性，艾伯维随即也终止了该项目的研发计划。

       截至目前，全球已上市的以 EGFR 为靶点的 ADC 药物只有在日本获批的光免疫疗法 Akalux，用于不可切除的局部晚期或复发性头颈癌治疗。Akalux是由西妥昔单抗（cetuximab）与IRDye700DX构成的抗体偶联药物（ADC），可靶向表皮生长因子受体（EGFR）。Akalux在与肿瘤靶向结合之后，可以在局部被由光导纤维释放的红色激光激活，从而导致肿瘤细胞的死亡。其独特之处在于，利用抗体介导的靶向递送实现高度肿瘤特异性，同时利用激光激活生物物理机制精确地诱导癌细胞的快速死亡，且避免伤害周围正常组织。

       不完全统计，目前全球有超过20个EGFR-ADC项目进入研发阶段，国内企业主导或参与了6个EGFR-ADC项目，其中有4个正在开展临床试验，分别是乐普生物的MRG003、百力司康的BB-1705、石药集团的CPO301复和宏汉霖的HLX42。

       其中，乐普生物MRG003是国内首 款进入临床阶段的EGFR ADC药物，目前进度最快，已处于Ⅲ期临床。此外还有恒瑞医药SHR-A1307、荣昌生物RC68处于临床前开发阶段。

       进入临床阶段的国产EGFR ADC

       MRGO03

       MRG003是一种由EGFR靶向单克隆抗体与强效的微管抑制有效载荷一甲基澳瑞他汀E分子通过缬氨酸-瓜氨酸链接体偶联而成的ADC。MRG-003以高亲和力特异性地结合肿瘤细胞表面的EGFR，通过内吞及溶酶体蛋白酶裂解后释放强效的有效载荷，从而导致肿瘤细胞死亡。

       MRG003目前处于二线及以上治疗鼻咽癌、二线及以上治疗头颈癌的关键临床阶段。MRG003已在临床试验中展现出较好的表现，针对晚期鼻咽癌（NPC）的2a期试验数据及针对晚期头颈鳞癌（HNSCC）的2期临床数据已在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发表。其中，针对NPC的2a期临床数据以口头汇报形式发表，该试验入组患者为既往经至少一线含铂方案和PD-1/L1抑制剂系统治疗失败或不耐受的复发转移性NPC受试者。截至2023年3月15日，2.0mg/kg剂量组客观缓解率（ORR）为39.3%，疾病控制率（DCR）为71.4%；2.3mg/kg剂量组ORR为55.2%，DCR为86.2%。针对HNSCC的2期入组患者绝大多数为抗PD-1/L1抗体耐药患者，结果显示，2.3mg/kg剂量组ORR为43%，DCR为86%。

       BB-1705

       BB-1705是继百力司康首 个肿瘤靶向创新药BB-1701以来中美双报的第二款新型ADC，应用自主知识产权的定点偶联技术，使用上市药艾立布林作为毒素，以EGFR为靶点，适应症有潜力扩展至更广泛的EGFR过度表达的癌种，并潜在克服常见突变导致的不同类型耐药。在2022年3月，继美国I期临床试验申请（IND）获批之后，BB-1705的IND申请亦获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准。

       CPO301

       CPO301是一款靶向表皮生长因子受体（EGFR）的ADC，在临床前毒理学和安全药理学研究中并显示良好的安全性和耐受性。临床前数据显示，CPO301能够剂量依赖性地抑制免疫缺陷小鼠中的各种EGFR激活突变，或野生型EGFR高表达模型的人类肿瘤的生长；在三代EGFR-TKI奥希替尼耐药的EGFR三重突变(Exon19Del、T790M和C797S）的人源化非小细胞肺癌PDX模型中，显示出很强的抗肿瘤效果。

       今年6月，CPO301获得 FDA授予快速通道资格，用于治疗复发/难治性或EGFR靶向治疗(如第三代EGFR抑制剂，包括奥希替尼)无效的转移性EGFR突变非小细胞肺癌。

       目前，一项多中心、人类首例、剂量递增及剂量扩展的I期临床试验正在美国和加拿大开展，首例病人给药于2023年6月6日完成，以评估CPO301用于治疗晚期非小细胞肺癌患者的安全性、药物动力学及初步疗效。

       参考来源

       1. Cantor, A. J., et al. Deep mutational analysis reveals functional trade-offs in the sequences of EGFR autophosphorylation sites. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 115, E7303-E7312(2018)

       2. Tan C S, Gilligan D, Pacey S. Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer[J].The Lancet Oncology,2015,16(9)

       3. Jiaqiang C, Shuai S, Qing Z, et al; Abstract 596: Development and assessment of a novel tumor microenvironment activable linker (TMALIN) ADC platform for solid tumor treatments. Cancer Res 1 April 2023; 83 (7_Supplement): 596.