物料平衡核查能有效的发现企业在生产过程中是否存在偏离行为，帮助企业及时发现异常情况，如：原材料混淆、使用未经注册的原材料、未经验证添加尾料等。物料平衡核查对降低企业风险、减少不合格发生率有重要作用。但生产企业的水平参差不齐，部分企业的物料平衡核查方式根本不能有效发现质量风险^【1】。因此，笔者结合自己的经验，谈一谈对物料平衡的看法。

       首先我们来看一看物料平衡的法规出处：

       ①药品：《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第187条：每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。

       ②化妆品：《化妆品生产质量管理规范》第41条：企业应当在生产后检查物料平衡，确认物料平衡符合生产工艺规程设定的限度范围。超出限度范围时，应当查明原因，确认无潜在质量风险后，方可进入下一工序。

       ③义齿：《医疗器械生产质量管理规范附录定制式义齿》2.5.6：应当对主要义齿原材料进行物料平衡核查，确保主要义齿原材料实际用量与理论用量在允许的偏差范围内，如有显著差异，必须查明原因。

       ④体外诊断试剂：《医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂》2.6.6：应当对每批产品中关键物料进行物料平衡核查。如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。

       关于物料平衡的定义呢，相关法规也都给出了明确解释：

       ①药品GMP：指产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。

       ②化妆品GMP：产品、物料实际产量或者实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或者理论用量之间的比较，并考虑可以允许的偏差范围。

       ③义齿与体外诊断试剂：在适当考虑可允许的正常偏差的情况下，产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间持平。

       对比发现：药品与化妆品GMP对物料平衡的定义完全等同，义齿与体外诊断试剂完全等同。

       不论是我们企业还是监管部门，都要求物料平衡，但物料平衡想要做的好，多数企业都可能不及格，为啥呢，笔者见过很多企业的计算公式，多数都是：

       总量=实际使用量+可以计算的损失+不可计算的损失。这个公式奇葩在哪呢：在于无论你怎么算，物料平衡都是100%，其实"不可计算的损失"完全是你倒推出来的，批批都是100%的物料平衡毫无意义。那想要做好物料平衡，我们应该怎么做呢？这里有个非常重要的概念：物料平衡限度，不设定限度的物料平衡都是耍流氓。而限度又来源于哪呢？来源于你的质量标准、原辅料的规格和用量以及国行标对某物质的限量要求等等^【2】，我们需要对生产工艺进行验证，在生产工艺操作规程中设定每一个工序的物料平衡限度，明确其计算方法。当然，这个限度可能＜100%，可能＞100%，也可能是96%～104%。下面我们以配料（称量）工序为例，进行说明：

       0.9%的氯化钠溶液，配置比例：取氯化钠900g，加纯化水溶解使成100L。

       首先，根据称样量选择合适精度和量程的天平。所用天平均应经过国家法定计量机构的检定/校准，并且均应在合格效期内。其次，按照《中国药典》和实际的操作经验，设定称量工序的物料平衡限度：

       ①"称定"系指称取重量应准确至所取重量的百分之一。即900g误差为：±9g，即891～909g，即物料平衡限度为99%～101%。因此选用最大量程为1000g的电子天平，分度值0.1g、0.01g（天平数值显示示例：0000.00g）。

       ②液体的"量取"系指可用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具。所用量具均应经过国家法定计量机构的检定/校准，并且均应在合格效期内。但是呢，大生产中，不可能用玻璃器具分次量取（除非生产量极小且不自动化）。100L的纯化水多数是靠自动化设备打入配液罐，配液罐的计量功能也有多种：像称重模块、液位模块、流量统计等等，都可以加入100L纯化水。本文，我们以称重模块举例：

       纯化水的密度为1g/cm³，即1kg纯化水为1L，那100L纯化水就是100kg。称重模块分度值0.1kg、0.01kg（数值显示示例：0000.00kg）。同时，依据《中国药典》对"称定"的要求，100L纯化水，误差就是：±1kg，即99～101kg，即物料平衡限度为99%～101%。

       配料（称量）工序的具体情况如下：

       综上，我们可以看到，配料（称量）工序，无论是配制前还是配制后，均符合规定的限值。当然后续的分装，也应有相应的限度值，简单示例一下，如：

       装量为100ml/瓶，101.45kg理论分装量为：1014瓶，而实际分装量为：1000瓶。则分装工序物料平衡就是：98.62%（此处未考虑检验损耗，只做示例）。当然，98.62%自然是有损耗了，结合实际，分装环节，除非生产量极小且不自动化，大概率这些损耗都是无法计算的，我们很难去统计管道里的残留量是多少？也无法将1000瓶产品全部进行检验，去统计1000瓶的总量。虽然你的分装量都符合要求，但这1000瓶也必然是有的多、有的少。这时，有些杠精可能问了，无法计算的损耗，如果不考虑，那物料平衡的意义在哪里？比如分装，你家连续生产了很多批，物料平衡均在97%～103%之间，突然有一批变成了110%，那你就要警惕了，要去分析调查了：是不是你家的分装设备精度下降了？还是采购的瓶子变小了？工人多加料了？等等。所以，物料平衡的意义不在于它必须是100%，而是：为了保证你的生产过程符合规定、受控且稳定；能及时准确的反映出可能影响产品质量的生产隐患。

       最后，重点又来了：既然有限度，就一定有理论，而理论用量/产量又受原材料品牌、设备及其使用年限长短等因素的影响，容易发生变化，所以限度并非一成不变，应结合实际情况，定期进行调整^【1】。其实最 符合实际的物料平衡限度来源于大量的连续生产批，那个长期稳定的浮动才是你真正的限度。

       参考文献

       1 丘婷婷.浅析定制式义齿原材料物料平衡核查[J].中国医疗器械信息，2019,25(15).

       2 方萍.余洋.刘园等.化妆品生产过程中物料平衡模型建立及应用[J].日用化学品科学，2023,46(04).       

       作者简介：@今夏，多年从事医药质量法规和生产现场监督指导工作，指导大量企业成功完成多款产品的注册申报和体系考核，具有扎实的质量法规理论知识和丰富的实战经验。熟悉《GB/T 19001-2016/ISO 9001：2015质量管理体系 要求》等QMS系列标准。期间通过了执业药师考试、聘任了中级工程师。