工艺技术是指利用工具设备对原材料进行加工处理，使之成为产品的方法。工艺技术创新包括品质控制、生产效率、自动化程度、环境友好与可持续发展五个维度。其内容涵盖工艺参数的再确定与工艺控制方法的创新、设备与工艺的磨合创新、工艺路线的选择创新与源头创新等内容。笔者总结之前的一些经验实例，抛砖引玉，与大家分享交流。

一、品质控制

       品质控制是指在生产过程中对关键环节进行控制，以确保产品的量与质。其关键是确定合适的工艺参数和工艺控制方法，有种说法是收率与质量需有取舍，而既要高得率又要高品质的控制方法需要创新。土霉素是龟裂链霉菌生产的四环素类广谱抗生素，工业提取土霉素工艺是龟裂链霉菌发酵液固液分离时通过黄血盐-硫酸锌作净化剂协同去除蛋白质等高分子杂质，然后用树脂脱色进一步净化土霉素滤液，最后调pH结晶得产品，如何提升产品得率又要确保产品490nm合格率就需要创新。创新地，一方面对部分工艺参数进行再调整：酸化岗根据发酵液状态微调每批的酸化pH值，OD比较高粘度较低的发酵液较正常控制的酸化pH下调0.2-0.3，用以提升整体得率；另一方面改善工艺控制方法：过滤岗除了采用当时崇真的2#、4#珍珠岩按一定比例混合使用外，创新提出滤液/发酵液体积比、滤液最低单位、平均单位、最高单位，及滤液透光的控制模型，既提高了收率，又可保证产品490nm吸收杂质在正常结晶工艺下合格。

二、生产效率

       生产效率是指在单位时间内生产出更多的产品，或者讲缩短产品整个工艺流程的时间。其关键是合理的工艺路线及控制方法，特别地对于热稳定性差的产品，是放大成败的关键，需要创新。比阿培南是新型1β-甲基碳氢霉烯类抗生素，具有广泛的抗菌谱，其合成方法先以MAP与单硫侧链在乙腈体系中低温滴加N,N-二异丙基乙胺制得比阿培南对接物，再还原去保护基，再通过树脂柱除盐，解析后结晶精制得产品。如果仅考虑比阿培南对接物的瞈盐离子型结构，还原去保护基步在含有质子性有机溶剂（如乙腈）的缓冲溶液中进行，这会导致反应结束后首先需要在控制35℃以下蒸馏水去除有机溶剂，方可通过树脂柱除盐。而蒸馏水去除有机溶剂与使用HPLC控制过柱的生产效率都低，严重地会使项目放大失败，需要创新。创新地，一是更改了反应体系，避免了脱保护剂时有机溶剂的加入，讲蒸馏水除有机溶剂这步省略；二是在过柱结晶这一步改HPLC控制为现场TLC控制，整体大大提升了工艺生产效率，使项目放大最终成功。

三、自动化程度

       自动化程度是指考虑整体工艺线的协同与平衡，考虑设备与工艺的配套，前后工序的配套。提升自动化程度是提升工艺控制力的手段，也是工艺技术人员的使命，但需要设备与工艺的磨合创新。L-色氨酸是第二必需氨基酸，溶于水在稀酸或稀碱中较稳定。目前工业生产L-色氨酸的方法是在工程菌发酵的发酵液中提取获得，经加温灭活发酵液到后工序，调低pH值使产品离子化，再进行固液分离得滤液，滤液再用一种离子交换树脂除杂处理后经进一步处理得产品。早先发酵岗用放罐灭活系统使物料灭活，放料时提取岗再采用管道混合器自动调整pH值，这导致在灭活过程中一是释放的不溶性小蛋白颗粒使体系粘度上升，后续固液分离异常困难；二是部分杂质蛋白和残留的糖衍生物与L-色氨酸发生化学反应产生的物质导致后提取用树脂吸附量快速降低和终产品颜色深。考虑发酵液pH自动调节在当时条件下不仅无法提高生产效率，还可能影响产品质量，通过对工艺过程进行分析后，创新地制定与设备配套的二次酸化工艺，并采用自动化程度相对较低的分批酸化、独立灭活工艺技术解决问题。在解决了前面固液分离及树脂吸附量快速降低工艺问题后，自然地在后续的脱色岗采用自动除碳下料机，离心岗采用卧式自动刮刀离心机，包装岗采用自动包装机提升自动化程度。

四、环境友好

       环境友好指尽可能选择绿色工艺，物料消耗与动力消耗较少，废弃物及特殊污染排放较少，副产物可考虑回收再利用的工艺。7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（缩写7-ADCA）是重要的头孢类抗菌素半合成的中间体，在医药工业上用于合成头孢氨苄、头孢拉定和头孢羟氨苄等市场用量较大的药物。工业采用以青霉素工业盐为原料，经氧化、保护、扩环、酶解等步骤生产而得。其合成路线中除了大量采用甲苯毒性试剂外，在扩环（将五元环变成六元环）的无水反应一步得率较低，其后处理步骤中产生的杂质及高盐废水难于回收处理，创新地，正考虑新的环境友好型的酶法绿色工艺路线，不仅能避免使用甲苯等毒性试剂，减少环境污染，还能减少高盐废水排放，减轻环保压力。

五、可持续发展

       可持续发展是指不仅满足当前需求，同时不损害未来资源或者满足未来世代扩充需求的可能性。如何实现能源、资源的节约利用前提下，又有高品质、高效率和环境友好性的工艺技术，利用直接提取天然产物替代化学合成是一种可能；利用合成生物学源头创新是一种可能。合成生物学是指在工程学思想指导下，按照特定目标理性设计、改造或者从头重新合成生物体系，简单来说就是通过DNA基因层面的设计通过多组学方法生产想要的各类产物，属于未来的生产方式。红没药醇是一种存在天然精油中无毒的倍半萜烯醇，具有抗癌活性，因其良好的稳定性及很好的皮肤相容性，现主要应用在皮肤保护和皮肤护理化妆品中。其最早通过全合成方法而得到，因有手性分离故其生产工艺技术在产率、质量、效率及环境友好等方面需要持续不断创新；随着工艺技术的进步后又有以芋烯、香芹酮和橙花叔醇等天然产物通过半合成方法得到，或者通过大量的植物提取精炼得到，但生产原料资源仍然有限，产能扩充也有限，需要源头创新。随着合成生物学的发展，创新地，开始以葡萄糖等常用物料为起始原料，通过微生物直接发酵提取生产而得到，不仅能满足当前的需求还能兼顾未来时代的需求扩充。目前红没药醇的工艺技术水平，可以采用半吨级的小发酵罐每批次即可得高纯度的公斤级的产品。

       综上，工艺技术创新可以从以上五个维度切入，这些维度又相互作用相互促进，甚至又不可完全分割，共同构成了工艺技术创新的内涵。当然随着人类认知世界能力的提升，科学技术的进步，各学科的融合，工艺技术创新的维度仍在不断拓展。

       作者简介：@sdsmliao，男，高级工程师，生物技术专业，在工艺技术创新路上摸爬滚打近20年，曾获得“十佳”、“优秀”科技工作者等荣誉，获得多项工艺方面的发明专利。经历工段长、车间主任、车间工艺员、公司技术主管、质量主管、技术主任、技术副总等岗位；经历车间转产及扩产改造，经历项目放大到大生产技术转移，经历新项目的设计与建设，经历新公司的筹建。目前深耕项目放大方向萜烯类放大项目。