日前，国家药监局官网显示，浙江赛默制药以仿制4类提交的克立硼罗软膏上市申请获得CDE承办受理。目前，国内只有原研药企辉瑞的克立硼罗软膏获批上市，还未有企业获批生产克立硼罗软膏仿制药。

       克立硼罗首仿之争

       克立硼罗是一种新型小分子、非激素、非甾体类抗炎的磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂，由Anacor公司原研。2016年，辉瑞斥资52亿美元收购Anacor，获得克立硼罗等。2016年，克立硼罗获FDA批准上市（商品名：Eucrisa），用于治疗2岁及以上轻至中度特应性皮炎（AD）患者。

       在国内，克立硼罗软膏于2019年被纳入《第二批临床急需境外新药》名单。2020年7月，克立硼罗获NMPA批准上市，适应症为治疗2岁及以上患者的轻中度AD，成为中国首 个获批的非激素性PDE-4抑制剂。2023年8月，克立硼罗软膏获批新适应症，将适用年龄范围从2岁以上拓展至3个月以上。

       除了辉瑞的克立硼罗软膏获批外，国内暂无其他企业获批上市。不过克立硼罗的核心化合物专利将于2026年到期，目前国内已有多家药企提交了克立硼罗软膏仿制药上市申请，包括南京万融健诚医药、齐鲁制药、杭州领业医药、浙江高跖医药、江西科睿药业、江苏万高药业。未来谁将斩获首仿，尚不可知。

       PDE-4抑制剂国内研发布局

       由于AD治疗潜在市场需求巨大，这一"钱景"催生了国内PDE-4抑制剂的研发热潮。该抑制剂通过抑制机体细胞内环磷酸腺苷（cAMP）降解，升高细胞内的cAMP以调控促炎细胞因子水平从而抑制炎症反应，对于包括AD、银屑病等免疫和炎症领域相关疾病的治疗具有显著的临床意义和价值。

       目前，国内上市的PDE-4抑制剂只有两款，分别是辉瑞的克立硼罗以及安进的阿普米司特（2021年获NMPA批准治疗中重度斑块状银屑病）。国内进入临床阶段的在研PDE-4抑制剂约有十余种。

       2021年6月，优锐医药和Verona Pharma达成协议，优锐医药将获得Verona Pharma在研的一款吸入式PDE3/4双抑制剂新药Ensifentrine（RPL554）的独家权利。

       Ensifentrine双重抑制机理使其能够凭借单一化合物即可兼具支气管扩张与抗炎活性。Ensifentrine还能激活囊性纤维化跨膜转导调节子（CFTR），有利于降低粘液粘度和改善粘膜纤毛清除，赋予了其在囊性纤维化、哮喘和其他呼吸系统疾病中的应用潜力。

       在一项III期研究中，结果表明，Ensifentrine组在第12周的平均FEV1曲线下面积（肺功能检测指标）较基线的变化为94mL（P<0.0001），表示研究达到主要终点。

       2021年9月，信达生物与UNION therapeutics共同宣布，双方就UNION用于治疗炎症性皮肤病的主要候选药物orismilast--一款处于临床II期的PDE-4抑制剂，达成协议，信达生物将获得orismilast在中国研究、开发和商业化的独家权益。UNION将收到2000万美元的首付款，并有权获得累计不超过2.47亿美元的里程碑付款等。

       在针对特应性皮炎的IIa期临床研究中，orismilast表现出潜在的BIC潜质，显示出更好的抗炎作用，以及通过创新的缓释方式获得更好的耐受性，有望解决炎症性皮肤病患者群体的未满足需求。

       2022年11月，济川药业与恒翼生物共同宣布，二者约定在中国内地对恒翼生物拥有的一种PDE-4抑制剂以及组合产品等约定的适应症进行合作。根据协议，济川药业支付的首付款将不超过1.8亿人民币，开发里程碑付款将不超过1212.5万美元等。

       2023年10月，丽珠医药与苏州兰晟医药共同宣布，双方就兰晟医药开发的LS21031签署了一项在大中华区的专利及技术转让协议。LS21031是兰晟医药研发的一款创新高选择性PDE-4变构调节剂，于2023年3月在中国获批临床，适应症为抑郁症。

       根据协议，丽珠医药将获得相关技术，兰晟医药则获得1500万元首付款，后续还可获得最高不超过7000万元的开发里程碑金和8000万元的销售里程金。

       PDE-4抑制剂，作为新一代治疗炎症性疾病的药物，在临床上取得了亮眼的成绩。无论是国内还是国外，这一领域的研究与投资热潮仍在持续。另外随着一些药品专利到期，仿制药市场的竞争也日趋激烈。未来，迎接PDE-4赛道的将是一场腥风血雨。

       主要参考资料：

       1、 https://www.prnasia.com/story/321878-1.shtml.

       2、Luelmo J, Gratacós J, Martínez-Losa M M, et al. A report of 4 years of experience of a multidisciplinary unit of psoriasis and psoriatic arthritis[J]. Reumatología Clínica (English Edition), 2014, 10(3): 141-146.

       3、Torre Alonso JC, et al. Expert recommendations for the use of apremilast in psoriatic arthritis. Reumatol Clin (Engl Ed). 2022 May 7:S2173-5743(22)00092-2.