剂型专利

       延长产品生命期的最关键部分，Abbive在2011-2015年申请了很多剂型专利，就是为了延长2016年过期的核心专利。最关键的是No. 8,916,157，781 和041都是157同族专利，其中781和041是在50mg/ml浓度下的特别组成有机酸和羧酸盐，为更好的皮下注射而改进申请的，但157囊括的范围更广，从20-150mg/ml浓度剂型，所以Amgen即使能绕过前两个，也很难绕过更广的157。

       生产技术专利

       Amgen作为生物制药先驱者，选择的5个专利都选择的其有丰富经验的生产技术方面，当然Abbive不打无准备的仗，其在修美乐的生产技术方面一直在投入创新。Amgen和Abbive分别选取的945和964专利，虽然都是与细胞系生产阿达木单抗培养基组分有关，但945主要是方法和组分以提高细胞培养的蛋白表达，不包括过程；而964涵盖了检测和控制阿达木单抗培养基组分分批补料过程，而目前能绕过这生产方法只有现在还没有在大批量单抗生产中运用的连续生产技术，这就是使得更难绕过964的专利。Amgen还选取的666，434，645专利都是对945技术上的改进。

       使用方法专利

       适应症上的挑战， AbbVie选取的693专利是修美乐用于银屑病，在适应症方面的专利非显而易见性，即创新性很容易收到生物类似物的挑战，这是保持疾病市场份额的最关键的专利。

       在这场专利舞蹈，最终在2017年9月28日双方达成和解， AbbVie将授予Amgen修美乐在一些国家的非独占性许可，这一许可从2018年10月16日在大部分欧洲国家生效，2023年1月31日在美国生效，比专利过期提早一些。当然Amgen需支付使用费，具体数额未公布。这次和解也为生物类似物挑战首开先河，对两家公司来说也是双赢。

       强生的Sirukumab中止开发，给了同为IL-6受体抑制剂赛诺菲/再生元的Kevzara更多机会

       在此之前Sirukumab曾被寄予厚望，本有可能成为第一个IL-6受体抑制剂用于RA，但是由于在临床试验中出现多名患者在Sirukumab组的死亡，从FDA告知文件中看，从临床试验结果比较RA生物药的死亡风险。

       Sirukumab已经有两个抗IL-6抗体上市并无安全性优势，在FDA拒绝批准后强生也放弃了开发，在此之前GSK也在Sirukumab上寄予厚望，眼看就能在北美利润丰厚的市场分得一杯羹的时候退出合作，还是比较少见的。

       JAK 抑制剂在RA市场中增长

       Tofacitinib美国和欧洲化合物专利2020年会过期，但是后面仍有Galapagos的filgotinib, Astellas的peficitinib和AbbVie的upadacitinib准备进入。因为只有约30%的RA患者在生物药治疗后能完全缓解，大部分中重度患者在停药后出现恶化，加上相对于生物制药更方便的服药方式，JAK抑制剂的市场空间的扩大。

       但Tofacitnib美国说明书相对于欧洲批准的说明书适用人群较小，将不耐受与一或多种用于不应答于常规抗风湿性关节炎疾病缓解药物限制为只用于患者不应答于甲氨蝶呤治疗。虽然已上市的两个JAK抑制剂已经在与甲氨蝶呤头对头用于早期RA患者中显示优效，但目前美国可能希望看到更多上市后证据以考虑JAK抑制剂是否可以取代甲氨蝶呤一线治疗的地位。