陈赛娟、蒙国宇等揭示癌蛋白DUX4/IGH在白血病中的发病机制

https://www.cphi.cn 2018-03-23 10:43 来源：转载

近日，附属瑞金医院、上海市血液学研究所、医学基因组学国家重点实验室的蒙国宇团队与陈竺、陈赛娟团队合作，针对B-ALL(急性B淋巴细胞白血病)致病基因DUX4/IGH展开了系列研究，阐明了DUX4/IGH如何驱动B-ALL发病的具体分子和结构生物学基础。

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）为起源于淋巴干祖细胞克隆增殖的血液系统恶性疾病，并且它是儿童中最常见的白血病类型。近日，附属瑞金医院、上海市血液学研究所、医学基因组学国家重点实验室的蒙国宇团队与陈竺、陈赛娟团队合作，针对B-ALL(急性B淋巴细胞白血病)致病基因DUX4/IGH展开了系列研究，阐明了DUX4/IGH如何驱动B-ALL发病的具体分子和结构生物学基础。相关成果发表于血液学领域知名杂志Leukemia（IF=~12）。

位于4号染色体端粒上的DUX4基因序列插入到14号染色体上的免疫球蛋白重链（IGH）内部，形成DUX4/IGH融合基因并异常高表达，其存在是B-ALL分类的一个重要新型标志物。DUX4蛋白是一个双同源盒转录因子，包含氮端两个识别DNA的同源结构域HD1和HD2，以及碳端招募相关转录因子的CTD结构域。DUX4的表达异常先前报道于面肩肱型肌营养不良症（FSHD）。在本研究中，蒙国宇团队通过分析ChIp-seq数据并挖掘出DUX4与下游靶基因结合的核心DNA序列。该团队大胆假设，DUX4/IGH癌蛋白与靶点基因结合可能是白血病发病的重要节点事件，并通过结构生物学为重要切入点，探究DUX4/IGH引发白血病的致病机理。申请人团队首先通过晶体学手段解析出2种不同的DUX4结构，即不与DNA底物结合的Apo-DUX4和与DNA结合的DUX4-DNA复合物结构。然后，通过结构比对确认DUX4/IGH与靶基因（TAATCTAAT）结合的方式和相互作用的空间位点。在结构生物学的基础上，通过定点突变，在分子、细胞和动物水平上分别进行功能验证。研究结果一致指出，DUX4-DNA的结合对白血病发病有非常重要的意义：破坏DUX4与DNA的结合将严重抑制DUX4/IGH对靶基因的激活，进而破坏DUX4/IGH对B细胞的分化抑制、增殖效应等癌蛋白功能。

这项研究在一定程度上阐释了DUX4/IGH在B-ALL中的发病机制。改变或抑制其与DNA的相互作用可能会抑制白血病的发生，从而为治疗该类白血病提供新的靶点，同时也为白血病的治疗提供新思路。蒙国宇研究员和陈赛娟研究员为该文共同通讯作者，博士研究生董雪、博士后张伟娜、博士后武海燕和副研究员黄金艳为共同第一作者。

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