同位素标记试剂的化学合成

        &放射同位素标记试剂的合成

         **化合物的合成制备，受限于其有限资源和高昂的费用，因此一般新药进入实质性研发阶段才采用**标记化合物进行示踪研究。**化合物在药物研发中的应用多数倾向于限制在临床前或临床研究阶段。而进入临床前和临床研究阶段之前的相关研究中通常可用直接氚化等新技术，如用氚水、氚气、氚复合物以及近期发展起来的氚化试剂等目标化合物分子中直接引入氚原子，得到简单的非定位氚标记目标化合物，而不必进行**合成方法进行定位标记。此类方法有一定缺陷，如在体内易于与体内的氢原子交换而导致原药及其代谢产物失去**。但此类非定位标记方法有着**示踪物易于标记，技术手段简单、经济等特点，而且足以完成新药研究初期目标物质在体内外大致定性和定量目的。但新药研究后期，化合物在体内ADME研究、代谢动力学研究及物料平衡研究等深入确切的定位定量，甚至进一步进行代谢产物的定性定量研究中需要稳定的定位标记化合物来完成。因此，用化学合成方法将新药目标化合物中代谢稳定基团的C，H，I，F 等元素用¹⁴C，³H，¹²⁵I，¹⁸F等**元素进行对应标记合成。标记合成一般采用含有**元素的简单化合物，如³H₂，¹⁴CO₂，Na¹²⁵I 等，在药物合成的适当步骤中引入，并在制备操作、分离、分析时均需微量或超微量技术。

         &稳定同位素标记试剂的合成

         化学合成法合成稳定同位素标记有机或无机类试剂通过选择合适的合成路线，设计适合实验室规模实施的精密合成装置和高效催化剂以及特殊精制纯化装置的设计、制造，使得原本在工业条件下合成的多种稳定同位素标记试剂得以在实验室的温和条件下高收率、高质量的完成制备。稳定同位素标记试剂的合成策略不仅要考虑纯度和收率，更多的需要考虑工艺过程对目标产物丰度的影响。因此，需要根据目标产物的定位标记选择合适的同位素原料，充分考虑合成环境对丰度影响因素等问题。例如，有机合成法制备稳定同位素¹³C标记试剂，合成路线的设计、空气中CO₂的影响、甚至设备材质的成分都会对¹³C同位素的丰度产生明显影响，在合成稳定同位素D标记试剂时，空气中微量的水分可能会对目标化合物的丰度产生较大的影响，制备过程中用到的大量含H元素的无机或有机试剂，也可能会对合成的D标记试剂的同位素丰度造成稀释。

        稳定同位素标记基础试剂在稳定同位素标记试剂的化学合成中起着关键和决定性作用。通常情况下，稳定同位素的基础原料是 H₁₅NO₃、¹³CO和 D₂O，以有限的稳定同位素基本原料来合成稳定同位素标记基础试剂，因而也就使得该类试剂的合成难于普通试剂。如¹³C或D标记甲醇的制备，常规甲醇的制备已是非常成熟的工艺，采用中高压反应设备和工艺，条件复杂、单程转化率低，需将CO气体循环利用来得到高收率和高纯度的甲醇，这样的工艺完全不适合¹³C或D标记甲醇的合成。¹³C或D标记甲醇的合成是通过设计精密的催化加氢反应器和精馏装置，以¹³CO 或 D₂O为原料，添加自制的 Cu-Zn-Cr催化剂，采用精细控制的工艺条件，可使同位素原料的利用率达90%以上。又如¹⁵N标记水合肼的合成过程中，虽然参考了工业化水合肼的工艺过程，但为了提高稳定同位素原料尿素-¹⁵N2的利用率，除改变了反应所需的催化剂外，还对工艺条件进行优化，从而使¹⁵N同位素利用率达75%以上。¹³C、D标记的乙炔、苯、碘 甲 烷是引入稳定同位素标记基团的重要基础试剂，制备的基本原则不仅要考虑同位素基础原料的充分利用，同时要考虑合成产物的同位素丰度要达到99 atom%以上。

         感悟

        之所以总结以上内容，源于最近项目的进展。讲真，新药合成，这条路不易(当然，整个新药研发链都不易...)。曾几何时，药物化学大部分工作都是在干化学，而如今，化学已仅仅成为了拿到目标化合物的一种手段而已。工作中，我们的精力不得不均分到各个学科当中(如药理、毒理、质量、制剂...)，否则，学科间相互讨论的时候，就尴尬了，且不利于项目的整体了解与把控。不过，虽然每天焦头烂额、脚打后脑勺的忙碌，但这条道路却又能带来分外的充实，因为它不仅可以离科学更近一些，且倘若开花结果，是可以为无数的病患带来健康和希望的。故每当想到于此，努力让自己成为一名传承中的“种树人”，再苦再累，又有何不可呢！

        参考文献：

        1. Can stable isotope mass spectrometry replace nullradiolabelled approaches in metabolic studies?  http://dx.doi.org/doi:10.1016/j.plantsci.2016.05.011

        2. Isotope chemistry; a useful tool in the drug discovery arsenal. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 25, Issue 2, 15 January 2015, Pages 167-171.

        3. Stable isotope compounds - production, detection, and application. Biotechnology Advances, In press, corrected proof, Available online 19 January 2018.

        4. The use of stable isotopes in the study of human pathophysiology. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, Volume 93, December 2017, Pages 102-109.

        5. Stable isotope-resolved metabolomics and applications for drug development. Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, March 2012, Pages 366-391.

        6. The Use of Isotopically Labeled Compounds in Drug Discovery. Annual Reports in Medicinal Chemistry, Volume 44, 2009, Pages 515-534.

        7. 蛋白多肽类药物药代动力学分析方法研究进展. CNKI

        8. 稳定性同位素标记试剂的研发及应用展望. CNKI

        9. **同位素标记药物的制备方法.CNKI

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