2019年4月11日，默沙东PD-1单抗Keytruda（可瑞达，帕博利珠单抗）收获一个重磅适应症——批准用于PD-L1阳(TPS) ≥1%，EGFR-／ALK-非小细胞肺癌一线治疗。该适应症的获批继续强力夯实了可瑞达在肺癌尤其是非小细胞肺癌的优势地位，至此可瑞达在非小细胞肺癌适应症上大获全胜。可瑞达凭借肺癌（非小细胞肺癌）一线疗法的顺利拓展建立起了强大的市场壁垒，后来者居上的机会越来越少，这也给可瑞达销售业绩增长注入强大的、持续的驱动力。

       表1 PD-(L)1抗体已上市/在审评中的重要肺癌适应症

       备注：表格大小并不代表患者人群数量；Imfinzi 适应症为stage III NSCLC。

       PD-(L)1抗体无疑给无驱动基因突变肺癌患者的治疗带来了突破性的创新疗法，本文关注PD-(L)1抗体在肺癌适应症开展的多项核心临床试验及关键OS/PFS数据，同时汇总PD-(L)1抗体肺癌相关适应症上市审评进展。

       PD-(L)1抗体决战肺癌：可瑞达大获全胜

       非小细胞肺癌适应症是PD-(L)1抗体的淘金地，能否在非小细胞肺癌一线疗法中顺利拓展很大程度上决定着药物未来的市场预期，毫无疑问，可瑞达凭借肺癌（非小细胞肺癌）一线疗法的顺利拓展已经建立起强大的市场壁垒。

       表2 肺癌适应症核心临床试验及其关键OS/PFS数据

       目前，可瑞达已经几乎全部覆盖无驱动基因（EGFR, ROS1,ALK等）突变肺癌患者，肺癌适应症拓展历程能够明显看出，可瑞达在肺癌一线适应症上稳扎稳打，可瑞达单药从TPS≥50% NSCLC患者开始，逐步扩展到TPS≥1%患者，可瑞达联合化疗从非鳞NSCLC逐步覆盖鳞NSCLC患者。

       可瑞达广泛期小细胞肺癌二线治疗sBLA正在处于上市审评阶段，PDUFA日期为2019年06月17日。另外值得注意的是，可瑞达广泛期小细胞肺癌一线治疗关键临床试验KEYNOTE-604（NCT03066778）仍在进行中，值得后续关注，这将是可瑞达肺癌收官之战。

       表3 可瑞达已获批/在审批中肺癌适应症

       相比其他PD-(L)1抗体，可瑞达在肺癌适应症上走得顺风顺水，目前可瑞达或是可瑞达联合化疗已经覆盖所有非小细胞肺癌一线疗法，可瑞达非小细胞肺癌一线的巨大成功建立起了巨大的市场壁垒。

       Opdivo：肺癌一线拓展之路困难重重

       Checkmate-026：不幸失败

       起初，Opdivo希望凭借Checkmate-026一举拿下PD-L1 ≥ 5%，但是临床数据表明：Opdivo vs 化疗，总生存期14.4个月 vs 13.2个月，无显著性差异。

       后续的分析指出，Checkmate-026与Keynote-042/24有两处是不同的：

       Opdivo的PD-L1表达量检测是基于28-8 antibody，Keytruda是基于PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kit；

       Checkmate-026试验中，化疗组中60%疾病进展患者接受了Opdivo治疗，这无疑影响了评估结果。

       Checkmate-227: 肿瘤突变负荷仍饱受质疑

       Opdivo在肺癌一线疗法中的拓展远比不上Keytruda，现在更是被Tecentriq 压制，Checkmate-227临床试验中包含3个部分：

       Part 1a: Opdivo plus low-dose Yervoy or Opdivo monotherapy versus chemotherapy in patients whose tumors express PD-L1.

       Part 1b: Opdivo plus low-dose Yervoy or Opdivo plus chemotherapy versus chemotherapy in patients whose tumors do not express PD-L1 .

       Part 2: Opdivo plus chemotherapy versus chemotherapy,regardless of PD-L1 or tumor mutational burden status (TMB).

       Checkmate-227提出一个全新概念，肿瘤突变负荷，数据显示高肿瘤突变负荷确实显示出无进展生存期获益，但是肿瘤突变负荷与临床获益的关联性仍需进一步确认，主要有两点：

       Opdivo+伊匹单抗组招募入组患者仅139例，与入组目标相去甚远；

       低肿瘤突变负荷组TMB <10 mut/Mb，患者PFS获益是相近的，Opdivo+伊匹单抗vs 化疗，23% vs 22%。

       因此，EMA要求百时美施贵宝补充低肿瘤突变负荷组TMB <10 mut/Mb患者总生存期分析材料，同时FDA将Opdivo+伊匹单抗sBLA申请的PDUFA延长至2019年05月20日。

       Checkmate-227支持完成审批仍旧存在一定风险，但是即便Opdivo+伊匹单抗能够顺利收获一线疗法，Opdivo在肺癌一线中位置扔比较尴尬，尤其是患者肿瘤突变负荷的确定。后续百时美施贵宝开展的CheckMate- 9LA仍需关注。

       肺癌市场中可瑞达的唯一对手——Tecentriq

       Tecentriq成为目前市场上增长潜力和市场价值的PD-L1，已经接连收获多个一线疗法，包括广泛期小细胞肺癌、非小细胞肺癌和三阴乳腺癌。

       IMpower150：Tecentriq三联方案市场价值在难治性 NSCLC

       Tecentriq三联方案凭借IMpower150优秀数据获批用于NSCLC一线，该方案开发当然是有延长贝伐珠单抗生命周期的考虑，同时，罗氏认为贝伐珠单抗的联用能够给EGFR/Alk+ 患者带来临床获益，Tecentriq三联方案虽然无法撼动Keytruda在肺癌市场的优势地位，但是该方案给难治性 NSCLC患者带来新的选择。

       参考资料：evaluate pharma

       Impower-131：OS能否达到临床终点尚不确定

       PK Keynote-407，Tecentriq希望凭借Impower-131完成鳞NSCLC一线疗法的拓展，最新数据显示Tecentriq联合化疗能够给患者带来PFS收益，但并未显示出优于化疗组的总生存期获益，虽然最终结果仍待确认，但是OS显著获益的可能性很小。

       目前，Tecentriq联合联合卡铂和白蛋白紫杉醇，EGFR-/ALK-非鳞NSCLC，一线治疗正处于上市审评阶段，PDUFA日期为2019-09-02，该适应症的顺利获批将进一步提升药物市场价值。

       Imfinzi: 除了“太平洋风暴”，非小细胞肺癌一无所获

       Imfinzi挖到了stage III非小细胞肺癌一块宝，凭借PACIFIC优秀数据市场业绩高速增长，但是stage IV非小细胞肺癌的拓展却不顺利，重要3期临床MYSTIC已经失败（未达到PFS，OS临床终点）。

       所以，接下来，Imfinzi 在stage IV非小细胞肺癌能否顺利拓展，要看NEPTUNE和POSEIDON临床数据，这两项临床试验均会在2019年相继公布，可以给予持续关注。

       Bavencio：PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白bintrafusp alfa似乎更值得关注

       Bavencio (avelumab) 产品适应症拓展节节败退，这让Bavencio黯然失色，JAVELIN Lung 200已经失败。Bavencio能否抓住stage IV非小细胞肺癌中的最后稻草， JAVELIN Lung 100（NCT02576574）的临床进展值得关注，辉瑞／默克集团对JAVELIN Lung 100试验方案大修大补之后，JAVELIN Lung 100是否可以成功，是否能够让Bavencio有所转机，笔者也不知道，且等2019年10月份公布的数据。

       由于Bavencio开发节节败退，默克集团必须另谋出路，开发出了“升级版Bavencio”，即bintrafusp alfa（M7824，MSB0011359C）。bintrafusp alfa目前有两项临床非常值得期待，分别是NCT03631706和NCT03840902，分别选择挑战4期、3期非小细胞肺癌最强劲的两个对手，一旦成功，bintrafusp alfa便一飞冲天。

       文章分析并未涉及到赛诺菲/再生元Libtayo(cemiplimab)，肺癌适应症中已经公布的临床数据中，毫无疑问，可瑞达已经几近登顶，只剩小细胞肺癌一线最后一城。

       可瑞达的成功将会建立起强大的市场优势，这里的优势体现在医师和患者用药选择以及确证的强大的真实世界数据，很多人也许注意到罗氏Impower-132，PD-L1阴性患者中仍有PFS获益，但是未达到总生存期临床终点，正如后期分析所讲的，对照组疾病进展患者PD-(L)1抗体的使用是一个无法忽略的因素，这也是可瑞达市场优势的一个方面。

       无论如何，PD-(L)1抗体给千万肺癌患者带来突破性创新疗法，同时中国国内拓益、达伯舒为代表的创新药也脱颖而出，肿瘤免疫疗法彻底革新了肺癌的治疗。

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