与癌症、心脑血管等疾病相比，抗生素耐药性（AMR）是一个相对陌生的概念，听起来也没那么可怕。然而很少有人知道，全球范围内死于AMR的人数每年可超过70万人，相当于每分钟死去的就不止1人。照耐药菌的快速演化趋势，预计在2050年，这一数字可能将飙升至1000万，甚至将超过每年死于癌症的患者数量！为此，世界卫生组织（WHO）已将AMR列为“2019年全球十大健康威胁之一”，希望引起人们高度的重视。

       与耐药菌的快速演化形成鲜明对照，目前新型抗生素的发展速度仍无法满足疾病控制的急迫需求。近年来开发的抗生素药物作用机制大部分基于以往发展成熟的细菌作用靶点，其结构也主要集中于天然产物及其半合成的衍生物。鉴于其筛选工作非常复杂，拓展新类型的小分子抗菌药物，对于人类抗击耐药菌而言十分重要。

       近日，药明康德合作伙伴Acurx公司连同与之合作的学者发表综述论文，介绍了一类新型抗菌药物的研究进展。这类药物能够抑制细菌的DNA聚合酶IIIC，与目前开发的天然代谢产物类抗菌药物截然不同，具有全新的抗菌机制。我们也很高兴药明康德能够协助合作伙伴Acurx公司加速推进这类抗菌药物的研发。

       这种新型抗菌药物的作用靶点并非首次提出。早期，Neal Brown与George Wright教授等人发现，不论对于革兰氏阳性细菌还是阴性细菌，其病原体内均包含三种主要的DNA聚合酶，按照发现的顺序分别命名为pol I、pol II和pol III。革兰氏阳性细菌的pol III现如今正式命名为“pol IIIC”，对细菌DNA的复制过程具有关键的影响。pol IIIC在DNA中碱基对“G+C”含量较低的革兰氏阳性细菌中结构高度保守。起初的研究证实，6-（对羟基苯偶氮）尿嘧啶（HPUra, 1）及一系列相关的6-芳基偶氮嘧啶类药物分子可在体外对上述的一系列细菌产生高选择性的抑制作用。

       随后，Neal Brown与George Wright教授等人相继发展了H2-HPUra (2)、尿嘧啶衍生物类（AU, 3）抑制剂，并发现6-苯氨基尿嘧啶（6-AU）类分子对枯草芽孢杆菌的pol IIIC具有良好的抑制活性。有了以上基础，不同研究者对其结构进行改进，从而衍生出一系列抑制革兰氏阳性细菌的化合物。其中Neal Brown与George Wright教授等人发现，N7取代的鸟嘌呤候选药物ACX-362E在动物模型体内和体外均对艰难梭菌具有广谱的抑制性，极具成药的潜力。这类细菌是产生耐药的“重灾区”，其感染会导致腹痛腹泻，严重时甚至会危及生命。

       但在当时的实验室条件下，想要开展临床试验推进十分困难。看重ACX-362E应用前景的Acurx公司果断出击，与之合作接下这一研发重担。然而作为只有两名全职员工的初创公司，即便从业经验再丰富，仍旧心有余而力不足。为此，他们在比较几家外部专家团队后，最终选择药明康德作为此项目的合作伙伴。Acurx公司的共同创始人兼管理合伙人Bob Deluccia先生提到，药明康德在抗菌药物的研发赋能方面具有出色的能力，其专业水平、对细节及时间的把控以及优质的服务都令他印象深刻。ACX-362E由此成为第一个进入临床试验的pol IIIC抑制剂。

       在药明康德的协助下，Acurx公司快速推进研发管线，于2018年12月首次启动了人体临床试验，进一步评估ACX-362E用于对抗艰难梭菌感染的安全性及治疗效果。2019年2月，1期临床试验取得了积极的结果。与此同时，Acurx公司还在药明康德的助力下开展pol IIIC抑制剂ACX-375C的研发工作，这款新型的抑制剂对多种敏感及耐药性的革兰氏阳性细菌具有潜在的广谱抑制活性。据透露，Acurx公司也将在未来几个月筛选出满意的体内感染模型，并完成相应的毒理学研究。

       新型抗菌药物的发展离不开学术界与生物医药公司的共同协作，我们期待pol IIIC抑制剂类抗菌药物能够早日问世。值得一提的是，人们从未在临床上使用过这类药物，因此它不会与已有的抗生素类药物产生交叉耐药性，有望成为未来治疗严重细菌感染的首选。届时人们可能无需再惧怕“超级细菌”，它也将不再成为人类的主要健康威胁。

       参考资料：

       [1] Wei-Chu Xu et al., (2019) Discovery and development of DNA polymerase IIIC inhibitors to treat Gram-positive infections. Bioorganic & Medicinal Chemistry. DOI: 10.1016/j.bmc.2019.06.017

       [2] The Fight Against Acute Microbial Resistance (AMR) goes Virtual – Acurx Developing Antimicrobials with Novel Biochemical Mechanism. Retrieved June 22, 2019, from http://wxpress.wuxiapptec.com/the-fight-against-acute-microbial-resistance-amr-goes-virtual-acurx-developing-antimicrobials-with-novel-biochemical-mechanism/