简述非酒精性脂肪肝炎的药物治疗靶点

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来源：CPHI制药在线

2024-05-16

非酒精性脂肪肝炎发病机制复杂，使得其药物研发靶点相对较多，但都基本围绕调控能量代谢、葡萄糖代谢、胆汁酸代谢、炎症和纤维化等进行。

简述非酒精性脂肪肝炎的药物治疗靶点

非酒精性脂肪肝炎（MASH，旧称NASH）发病机制复杂，使得其药物研发靶点相对较多，但都基本围绕调控能量代谢、葡萄糖代谢、胆汁酸代谢、炎症和纤维化等进行。其中，与糖脂代谢调节相关的靶点包括：过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated-receptor，PPAR)、乙酰辅酶A羧化酶(acety-l CoA carboxylase，ACC)、胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1，GLP-1 )、甲状腺激素受体 (thyroid hormone receptor，THR)；与胆汁酸代谢调节相关的靶点包括：法尼醇X 受体(farnesoid X receptor，FXR)、成纤维细胞生长因子19/21 (fibroblast growth factor receptor 19/21，FGF19/21)；与炎症反应相关的靶点包括：凋亡信号调节激酶 1 (apoptosis signal regulating kinase-1，ASK1)、C-C趋化因子受体2型和5型(C-C chemokine receptor types 2 and 5，CCR2/5)。

1、基于糖脂代谢调节的 MASH 药物治疗靶点

①过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated-receptor，PPARs)

PPARs是核激素受体家族中的一类配体激活受体，在不同的物种中发现其具有3种亚型，分别为PPARα、PPARδ、PPARγ，能够控制机体许多细胞内的代谢过程，属于配体诱导核受体。PPARs与相应的配体结合后会被激活，然后与视黄醇类X受体（RXR）结合形成异二聚体，形成的PPARγ/RXR异二聚体与靶基因启动子上游的PPARs反应元件进行结合，最终对靶基因的转录过程进行调控。受体与配体相互结合后，可通过调控靶基因的表达进而产生生物效应。PPARs在脂肪酸新陈代谢、炎症反应、细胞凋亡、平滑肌细胞迁移和增殖、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、糖代谢以及肥胖中都起到重要的调节作用。PPARs通过调控丝裂原活化蛋白激酶信号通路、线粒体β氧化信号通路、核转录因子κB 信号通路等参与MASH的发生发展，从而成为研发 MASH 治疗药物的重要靶点。

②乙酰辅酶A羧化酶(acety-l CoA carboxylase，ACC)

ACC是一种生物素化酶，催化ATP依赖的乙酰辅酶A羧化生成丙二酰辅酶A，与脂肪酸合成和代谢有关。ACC在哺乳动物中有两种同工型，ACC1主要存在于脂肪形成组织（如肝脏和脂肪组织）的细胞质中，控制着脂肪酸从头合成（DNL）中的生物羧化酶反应。ACC2主要存在于氧化组织（如骨骼肌）的线粒体中，并催化丙二酰辅酶A的形成，丙二酰辅酶A作为肉碱棕榈酰转移酶1的一种有效的变构抑制剂，介导脂肪酸转移到线粒体中进行氧化。有研究发现ACC2基因敲除小鼠在高脂肪或高脂肪、高碳水化合物饮食条件下，体内脂肪酸氧化率较高，脂肪积累较少。与野生型小鼠相比，ACC2 基因敲除小鼠血液中非酯化脂肪酸和甘油三酯水平更低，代谢综合征得到改善，表明 ACC2 可以防止饮食诱导的肥胖，并维持全身和肝脏胰岛素敏感性，预防脂肪肝的发生，在控制脂肪酸氧化方面发挥重要作用，是治疗肥胖和相关疾病的潜在靶点。基于ACC1/ACC2在脂肪酸从头合成和脂肪酸β氧化中起核心作用，抑制ACC 酶活性可以通过降低肝脏脂肪合成以及增加脂肪酸氧化来治疗 MASH。

③胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1，GLP-1 )

GLP-1是一种对血糖控制和体重调节具有重要作用的肠促胰岛素激素，由肠道L细胞分泌产生，能够通过葡萄糖依赖的途径刺激胰岛素分泌。GLP-1 参与多种代谢途径的调控，包括依据葡萄糖浓度变化来调节胰岛素的分泌，减少胃排空，抑制食物摄入等。GLP-1 具有减少炎症和细胞凋亡的作用，并可通过诱导胰岛素分泌以及降低胰高血糖素分泌来有效降低血糖。GLP-1 类似物可降低脂肪肝小鼠模型中的肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗，还可以改善2型糖尿病患者的血糖控制和降低体重。2 型糖尿病是 MASH 发病的主要危险因素之一，此外，肝脏和脂肪组织中的胰岛素抵抗已被视为 MASH 发病率和死亡率的关键驱动因素。这使得 GLP-1 成为 MASH 治疗的极具吸引力的分子靶标。

④甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor，THR)

甲状腺激素是哺乳动物代谢活动的重要调节剂，机体可以通过THR激活改变胆固醇和脂肪酸水平。THR有THRα和THRβ两种亚型，THRα主要分布于脑和心脏组织中，而THRβ则在肝细胞中高表达。动物研究表明，THRβ在降低肝脏中甘油三酯和胆固醇水平、促进肝细胞再生、改善胰岛素敏感性、减少细胞凋亡中具有重要作用。THRβ在MASH患者肝脏中的表达显著下降。这是因为 THRβ可以降低血脂，通过影响低密度脂蛋白胆固醇、血清甘油三酯和其他代谢因子来影响代谢过程，这些改变可以降低MASH 患者的肝脏脂肪含量和肝脏脂肪毒性。口服给与饮食诱导肥胖并伴有纤维化的晚期 MASH 模型小鼠 THRβ激动剂，可以显著降低肝脏重量、肝脏脂肪变性、肝纤维化。THRβ受体在肝脏维持正常功能中发挥重要作用，其靶向药物在临床试验治疗中也取得了积极结果。

2、基于胆汁酸代谢调节的MASH药物治疗靶点

①法尼醇X 受体(farnesoid X receptor，FXR)

FXR属于配体激活转录因子核受体家族成员，具有典型的核受体结构。FXR在多个器官组织中均有表达，但在肝脏和小肠中高表达，天然配体为胆汁酸。FXR 被活化后通过调节成纤维细胞生长因子19等基因的表达，减少肝脏中脂肪的生成以及糖异生，清除极低密度脂蛋白，改善胰岛素抗性等，还可以调节胆汁酸合成、脂质代谢、糖代谢、炎症以及纤维化等代谢通路。MASH患者肝脏中 FXR 的表达水平与病情严重程度呈现负相关性。有研究发现，激活FXR可以逆转肥胖Zucker大鼠模型的胰岛素抗性并缓解脂代谢异常。FXR 也逐渐成为 MASH 治疗的靶点。

②成纤维细胞生长因子19/21 (fibroblast growth factor receptor 19/21，FGF19/21)

FGF19/21配体是一种肠道激素，在回肠上皮细胞中表达，需要通过辅受体与 FGF 受体结合进行信号传递，在调节胆汁酸代谢中起核心作用，可以控制胆酸合成、脂肪生成和能量稳态。FGF19是一种内分泌胃肠激素，作用包括通过细胞色素P4507A1抑制胆固醇中胆汁酸的合成，以及抑制胰岛素诱导的肝脂肪生成；FGF21在肝脏中高度表达，可以对抗高血糖、高游离脂肪酸和低氨基酸供应，通过在中枢神经系统和脂肪组织中调节能量、葡萄糖和血脂来保持体内平衡。FGF19/21类似物可在多种 MASH 模型小鼠中降低肝脏脂肪变性，使得 FGF19/21 受到MASH 药物研发者的关注。基于FGF1 9/21研发的药物可以使肥胖症和2型糖尿病患者的体重减轻并减少MASH患者的脂肪变性。在实验动物体内，FGF19/21 展现出降低血糖的作用，但是并不能改善人类的血糖。不过该靶点还存在安全问题，包括低密度脂蛋白胆固醇的升高、血压升高等，这些副作用限制了针对此靶点单一用药治疗MASH。

3、基于抗炎的 MASH 药物治疗靶点

①凋亡信号调节激酶1 (apoptosis signal regulating kinase-1，ASK1)

ASK1是细胞凋亡信号调节激酶丝裂原活化蛋白激酶家族的成员，负责调控 c-Jun 氨基末端激酶和p38 信号通路。ASK1 还是炎症信号通路中的一个关键分子，在肥胖人群和 MASH 患者肝脏中ASK1 信号通路异常活化。ASK1可促进脂质和葡萄糖代谢的调节，并驱动肝脏中的炎症反应，抑制ASK1 活性可以改善 MASH 的进展。多项研究表明，抑制ASK1可改善 MASH动物模型的炎症和纤维化，ASK1成为MASH治疗颇具吸引力的靶点。不过也有证据表明，一些癌症与ASK1介导的级联反应密切相关。所以，以ASK1为靶点治疗 MASH的临床试验应该充分考虑其肿瘤发生的影响。

②C-C趋化因子受体2型和5型（CCR2/5）

CCR2/5及其各自的配体，即C-C 趋化因子配体2型 (C-C chemokine motif ligand 2，CCL2 ) 和5型(C-C chemokine motif ligand 5，CCL5)，在肝脏募集炎症细胞和肝星形细胞激活中发挥作用。巨噬细胞介导的炎症反应和肝星形细胞激活是MASH 多个阶段进展的关键驱动因素。有研究证明CCR2/5 敲除或药物抑制CCR2/5小鼠免疫细胞活化较低，肝纤维化减少。CCR2/5拮抗剂可通过减少单核细胞浸润和改变肝脏巨噬细胞亚群来改善纤维化，并且 CCR2/5拮抗剂已被证明能有效减少MASH动物模型肝纤维化。因此，CCR2/5也是MASH 药物开发的治疗靶点之一。以CCR2/5为靶点治疗MASH的局限在于影响上游代谢机制导致纤维化进展，所以需要与改善脂肪变性的相关靶点药物联合使用。

参考资料

[1]李国超,于嫚,李晓菲,等.非酒精性脂肪性肝炎治疗靶点和靶向药物研发进展[J].河北工业科技,2023,40(03):225-234.

[2]徐昆,张旭,李瑛,等.非酒精性脂肪性肝病在研新药的进展[J].临床肝胆病杂志,2021,37(07):1699-1703.

作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。