生物反应器传感技术的研究进展

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作者：小泥沙来源：CPHI制药在线

2025-01-24

生物反应器是用于动植物细胞和微生物的体外培养，并通过生化反应或发酵过程获取产物的装置，是现代生物制造领域的核心设备。

图源：摄图网

生物反应器是用于动植物细胞和微生物的体外培养，并通过生化反应或发酵过程获取产物的装置，是现代生物制造领域的核心设备。生物反应器又被称为生物医药和生物技术产业的"心脏"。随着合成生物学和人工智能技术的迅速发展，以及全球范围对生物产品需求的不断增加，生物反应器正朝着低能耗、智能化方向发展。

传统生物反应器主要以搅拌式生物反应器和气升式生物反应器为主，搅拌式生物反应器采用搅拌器进行多相混合，使反应物能够均匀混合，实现生物反应过程的高效进行，气升式反应器则是通过气体提供动力，实现气液相的均匀混合。目前在工业化生产中，主要采用搅拌式生物反应器，并辅以其他各类型反应器。随着生物技术的不断发展，对生物反应器的要求也在不断提高，并逐渐向更为精细和高效的方向发展。微流控反应器和高通量微型生物反应器的出现，为生物医药产品的研发和生产提供了新的途径，甚至出现了一次性生物反应器，这种反应器的应用范围已经涉及到各种工程细胞菌株甚至干细胞的培养。微型生物反应器在高通量筛选领域的应用已经取得了显著的进展，它可以同时进行大量的培养，从而加快筛选速度。目前微型生物反应器已经广泛应用于菌种的筛选、发酵培养基及生产工艺的优化，成为目前生物反应器发展最快的领域之一。

生物发酵过程参数的全面性和准确性在一定程度上能够决定新型生物产品的合成水平。由于微生物生长和繁殖的反应机制非常复杂，生物反应器关键指标的实时监测对于生物发酵过程的控制非常重要，目前由于一些复杂的生物过程缺乏实时传感技术和检测方法，许多重要参数无法实现在线监测。

1、发酵过程传感技术的研究

①流体动力学传感。在发酵过程中，流体动力学参数对于生物反应的效率和产量至关重要。先进的传感技术可以实时监测发酵罐内的液体流动情况、气液氧合和混合效果。利用激光多普勒测速仪、压电传感器和电容式传感器等设备，可以实时测量和分析发酵罐内的液体速度、气体液滴大小和气泡分布，从而优化反应器设计和操作条件。

②反应物浓度传感。近年来，无线传感技术、纳米材料和化学传感器的发展，使得反应物浓度传感更为精确和便捷。有研究基于微流体技术和光纤传感器阵列，使用离子选择性电极和光学传感器可以实时监测发酵罐中关键物质的浓度变化，以实现精确的控制和优化。

③细胞生物传感。随着合成生物学和基因工程的发展，通过改造微生物或细胞工程菌株，使其能够感知关键参数并产生特定的输出信号，这种生物传感技术可以直接在发酵过程中实现生物反应的监测和控制。工程菌株可以被设计成能够感知氧气浓度、温度、pH值、光能等环境参数，并通过特定生物合成途径产生目标产物。

2、发酵过程传感装备

① 尾气质谱仪和尾气分析仪。尾气质谱仪能够实时在线监测发酵过程中排放的各类气体，包括N2、O2、CO2等，这些组分的分析结果对于了解和掌握发酵过程中细胞的代谢活性具有至关重要的意义。发酵尾气分析仪与尾气质谱仪的主要区别在于检测的精度，根据精度要求，可应用于不同发酵过程。目前，美国 Extrel 公司生产的质谱仪在生物工程领域具有较大的应用市场。其产品主要通过四级杆方式进行检测，当检测样品进入进样系统后，气体分子会受到离子源的轰击，形成不同带电荷离子，然后在磁场的作用下，不同的离子会根据质荷比的不同落在检测器的不同位置上，从而实现全谱扫描。

② 活细胞传感器。活细胞传感器的检测原理是正常活细胞具有完整的细胞膜，其胞内的带电荷离子在特定频率的交变电场下能够发生极化现象，从而使得每一个正常活细胞可以被认为是一个非常小的电容器。因此通过检测发酵液环境中的电容信号，再经过一定的信号数据处理，就能够得到相应的电容值，其大小与发酵液环境中的活细胞量呈正相关。相比之下，死细胞由于细胞膜破碎，胞内离子释放到环境中，同时发酵液环境中固体颗粒等物质并不带电荷，因此不会对电容值的测定造成影响，从而能够很好地特异性检测活细胞生物量。

③ 电子鼻。电子鼻又称气味扫描仪，最初是用于快速检测食品中特定成分含量的一种仪器。随着其应用领域的不断拓展，目前在发酵行业也已经作为一种重要的在线传感器。电子鼻与过程质谱仪类似，也是对尾气成分进行在线检测，但其原理则是通过SnO2气敏膜对气体成分和含量响应不同来实现定性和定量检测。一般来说，SnO2气敏膜具有高灵敏、快速响应的特点，因此能够对气体中微量成分进行测定。目前，常规的气敏膜灵敏度为1-10000 mg/kg，但是部分气敏膜能够达到 100 ng/L的灵敏度。

④ 机器视觉泡沫传感器。机器学习和视觉技术在生物传感领域有巨大的应用价值，利用机器学习系统进行图像处理，可实现对生物过程的实时监测。有研究报道利用一种新型低成本、灵活可靠的泡沫传感器应用于生物发酵过程，可有效检测泡沫以及控制消泡剂的精准添加，基于机器学习，通过训练可以区分不同类型泡沫，进而分析发酵过程的不同阶段。

发酵过程先进传感技术的开发和应用为提高产量、优化产品质量和提高能源效率提供了重要的手段。未来，我们可以期待更多先进传感技术的发展和应用，为发酵过程的智能化和可持续发展贡献更多的可能性。另外生物反应器中的硬传感器长时间使用后会出现检测误差。随着人工智能的开发，软传感器已逐渐应用于各种生物过程中。利用生物过程异源异质海量数据的标准化，实现数据清洗、特征提取、参数关联分析，建立生物过程标准化动态数据库；在生物过程海量标准化数据基础上实现生物过程云计算技术，开发生物过程软测量仪表、故障诊断、精确智能控制等关键技术。

参考资料

[1]田锡炜,王冠,张嗣良,等.工业生物过程智能控制原理和方法进展[J].生物工程学报,2019,35(10):2014-2024.

[2]刘可意,汪俊卿,傅凯,等.智能生物反应器装备制造进展[J].食品与发酵工业,2024,50(15):409-416.

作者简介

小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。